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肿瘤免疫营养现状与未来

2017-12-08 来源:肿瘤代谢营养治疗  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:报道显示结肠癌组织支链氨基酸浓度高于周围正常组织

   营养支持不单纯具提供热量、蛋白质等营养物质作用,还直接参与机体代谢,是免疫功能物质基础,影响疾病预后与转归。因此,20世纪80年代,免疫营养(inmunonutrition)学开始有大进步。2l世纪初,学者们不再满足营养支持(nutritionalsuppoa)这一名词的含义,而改称为营养治疗(nutritionaltheraphy)。免疫机制是机体的基本生理功能,也是重要的功能之一,参与机体的每一项活动变化。机体的免疫反应每时每刻都存在,如细胞抵抗功能(cellulardefencefunction)、黏膜屏障功能(mucosalbarrierfunction)、局部/全身炎性反应(localorsystemicinflammatoryresponse)。而参与免疫机制变化的细胞因子、介质等都是以基础营养素(氨基酸、脂肪等)为基质。因此,在研究营养支持治疗时,必联系到免疫功能。在研究营养参与到机体的病理生理改变机体的器官功能时,也必将涉及到营养基质的量与质。进而考虑到营养支持治疗时一定会考虑对免疫反应的影响,研究免疫反应时,也会考虑到营养基质的问题。

 
  荷瘤状态下,机体丧失了应激状态下的正常机制,临床表现为营养不良、体重下降等症状。恶性肿瘤可以直接侵犯免疫器官引起免疫抑制,诱导机体内抑制性细胞产生增多,恶性肿瘤患者存在营养不良,伴有免疫抑制。免疫营养治疗可防治营养缺乏,通过某种方式刺激免疫细胞,增强机体免疫应答,通过调控细胞因子的产生和释放减轻过度的炎症反应,因此,免疫营养代表了肿瘤营养治疗的发展方向。
 
  免疫抑制是荷瘤机体重要病理生理改变之一,且极为复杂和变化迅速,与代谢、营养、蛋白质关联密切。怎样从营养治疗角度来调控免疫机制,是当前肿瘤营养治疗面临的一个重要课题。同样营养代谢也是肿瘤患者机体重要复杂内在生理功能。如何从外界对其进行干预、调控,以调整机体的代谢功能、免疫机制,是肿瘤治疗的基本要求。这些是重要的研究课题,是正在深入探讨的课题,他们之问的连接关系极其复杂,不但需要在实验室进行研究,更需要临床验证。有关参与研究与讨论的免疫调控营养物质,较多的是精氨酸(Arg)、谷氨酰胺(glutaminm,Gln)、鱼油、涉及与免疫机制有关的益生菌(probiotics)等。
 
  一、精氨酸(Arg)与肿瘤的关系
 
  Arg是一种特殊营养物质,一种有多种生理和药理作用的条件必需氨基酸,是尿素循环的中间产物和蛋白质、多胺、肌酸及NO生物合成的前体物质。其营养与免疫调节作用已受到人们的肯定。Arg通过精氨酸酶途径,参与尿素和鸟甘酸以及多胺、脯氨酸等物质代谢,在DNA复制、细胞周期调控等方面发挥重要作用;通过一氧化氮合成酶(神经元型、诱导型和内皮型)催化生成NO,参与组织血管扩张,维持血流通畅,对改善微循环有益。精氨酸维持氮平衡、促蛋白质合成及组织修复。Arg调控机体免疫反应,改善T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞功能,改善机体细胞免疫、体液免疫。Arg调控机体代谢反应,促创伤愈合,降低感染发生率。
 
  1.Arg对机体代谢的影响
 
  荷瘤状态机体精氨酸需求量明显增加,超高机体精氨酸合成,致机体精氨酸缺乏,而给机体组织功能带来不良影响,包含精氨酸营养物质可以提高机体“正氮平衡”,刺激精氨酸在肝内运输。动物实验提示,疗后肿瘤体积和重量显著减少,肿瘤蛋白质合成率、分段生长率均显著咸少,而肿瘤蛋白质分段降解率则无明显改变,精氨酸也影响宿主蛋白质代谢,肝脏蛋白质合成率以及整体蛋白质分段合成率也明显减少,但肌肉蛋白质合成则无明显改变,结果表明,补充精氨酸可减少肿瘤蛋白质的合成和抑制肿瘤的生长,同时也使宿主蛋白质代谢发生改变。精氨酸对机体其他方面的代谢亦具有一定影响。对荷瘤鼠予以富精氨酸的全胃肠内营养,结果显示肝、肾内酮体浓度降低,血液乳酸、丙酮酸盐水平下降,同时血糖及肝、肿瘤组织中葡萄糖浓度均降低,考虑可能与精氨酸促进胰岛素分泌有关。
 
  2.提高荷瘤宿主免疫功能
 
  精氨酸通过多种途径提高荷瘤机体的免疫功能。增加CTL和Th的产生和功能,促淋巴细胞增殖,使淋巴细胞对有丝分裂原PHA反应显著提高。临床研究提示,40例结直肠患者术后以富含精氨酸肠内营养物质,7天后CD4+T细胞数量增加,CD4+/CD8+上升,NK细胞活性增强,脾单核细胞分泌的IL-2水平增加。有资料显示NO及富含精氨酸的饮食能提高荷瘤鼠吞噬细胞的吞噬功能。NO促巨噬细胞游走、吞噬和激活,被激活的巨噬细胞可释放TNFbeta和溶解体酶杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞的线粒体呼吸,抑制三羧酸循环中顺乌头酸酶,破坏癌细胞的DNA合成。
 
  3.抑制肿瘤作用
 
  Arg抑制肿瘤机制:抑制肿瘤细胞多胺合成,提高荷瘤宿主免疫功能,通过NO途径抑制肿瘤生长。L-Arg是一氧化氮合酶的底物,用以生成NO,所产生的NO作为自由基气体小分子具有两种不同的生物学效能:一方面其通过激活可溶性鸟苷酸环化酶合成cGMP发挥其生理调节作用。另一方面又具有细胞毒作用啪,NO通过调节信号转导,抑制肿瘤生长繁殖。因此,Arg维护肿瘤的特异性免疫方面发挥重要作用。
 
  3.1通过NO诱导肿瘤细胞凋亡
 
  精氨酸在体内经一氧化氮合成酶(NOS)催化生成一氧化氮(NO),NO在抑制肿瘤生长方面发挥重要作用。NO触发肿瘤细胞凋亡通过多种机制:⑴诱导应激蛋白生成,使线粒体破裂,细胞色素C释放,激活caspase-3,9,通过内源性途径诱导细胞凋亡。⑵促进p21蛋白及G2/M细胞周期“检查点”蛋白表达水平增加。p21是细胞周期内通用性抑制物,通过抑制细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)的激活而阻滞G1/S的过渡。⑶肿瘤存活素在大多数肿瘤细胞中表达,它具有抗凋亡和促有丝分裂的功能,NO通过p38MAP激酶通路下调肿瘤存活素的表达。NO通过促进p53基因15位丝氨酸磷酸化而激活结直肠癌荷瘤裸鼠p53基因,从而诱导肿瘤细胞的凋亡。
 
  3.2抑制肿瘤细胞多胺合成
 
  多胺(polyamine)是腐胺、精胺及亚精胺的总称。研究表明,多胺促DNA合成,加入外源性多胺,可逆转DNA合成抑制,多胺在体内外均促肿瘤细胞蛋白质合成,可能与多胺结合到tRNA核蛋白体上稳定其结构与功能有关。肿瘤细胞多胺代谢活跃,多胺是其迅速分裂、增殖所必需的。有研究证实,过量的精氨酸能通过抑制鸟氨酸脱羧酶活性来抑制多胺的生物合成。
 
  二、谷氨酰胺(Gln)与肿瘤的关系
 
  被称为特殊性营养素,体内含量较多的半必需氨基酸,占游离氨基酸池60%,氨循环最主要的无毒载体,。是嘌呤、嘧啶、核酸及蛋白质等合成的前体,维持氮平衡,是各种组织的重要氮源和能量来源,特别是生长迅速细胞主要营养物质,是肠黏膜上皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等增殖活跃细胞重要能量来源。对肠黏膜屏障功能直接有关。是谷胱甘肽前体,与抗氧化剂有关。Gln参与免疫调控效果得到多数学者赞同。
 
  Gln水溶液易水解,静脉氨基酸制剂中均不含有。丙氨酸--谷氨酰胺或甘氨酸-谷氨酰胺的双肽制剂,输入静脉后即分解为丙氨酸/甘氨酸和Gln,以达到输注Gln的目的。
 
  在肿瘤临床,Gln通过保护肠黏膜屏障功能、防止肠源性感染、减少胰岛素抵抗改善糖代谢、调节酸碱平衡和机体抗氧化应激等功效而发挥重要意义。
 
  1.Gln与肿瘤生长
 
  Gln是很多细胞生长所必需的,特别是对于快速生长的肿瘤细胞。由于Gln通过线粒体膜载体从胞浆转运到线粒体中代谢,肿瘤细胞对Gln的转运速度明显高于正常细胞,推测Gln是肿瘤细胞关键能源。不过,Gln是合成GSH的前体之一,GSH作为哺乳动物细胞内主要的抗氧化剂保护机体细胞免受氧化损伤,肿瘤细胞内GSH水平较周围组织高,从而使其具有极高的增值率并且对抗化疗药物。外源性补充大量Gln,可升高机体正常组织GSH水平,降低肿瘤细胞GSH水平,上调促凋亡基因Bax和凋亡蛋白酶caspase-3表达,下调凋亡抑制基因bcl-2,促肿瘤细胞凋亡,抑制其增殖。动物实验研究还提示,外源性大量补充Gln引起肿瘤细胞凋亡是由于机体增多的GSH能够清除氧自由基,抑制脂质过氧化反应,这种抗氧化活性的提高抑制了肿瘤细胞的生长信号传导,阻抑自由基对癌细胞增殖的介导,另一方面,过量的Gln转变为谷氨酸,谷氨酸作为一种兴奋性氨基酸作用于NMDA(天门冬氨酸)受体,诱导ca2+进入胞内,当胞内ca2+达到一定浓度时,NOS(NO合成酶)被激活而促进NO的合成,NO能抑制肿瘤细胞的生长,甚至直接损伤肿瘤细胞,导致细胞凋亡。外源性补充Gln抑制IGF-1激活的PI-3K/Akt(PI-3K为磷脂酰激醇3激酶)凋亡信号通路,此为延长肿瘤细胞存活的重要通路。因此,理论推测外源性补充Gln可以抑制肿瘤生长。
 
  2.改善机体代谢和免疫系统
 
  肿瘤组织具高的谷氨酰胺酶活性,大量Gln被作为代谢燃料,血浆、肌肉组织Gln水平低,化疗期间补充Gln可降低机体蛋白质分解代谢,提高淋巴细胞促有丝分裂功能,降低放化疗期间肠壁通透性,提高肠道免疫屏障功能。Gln调节淋巴细胞及其他免疫细胞活性,提高机体免疫功能。补充Gln明显提高IL-2的生成,淋巴细胞分裂增殖及存活能力增强,上调活化T细胞CD45RO和Bcl-2表达,明显增加活化T细胞GSH,降低活性氧水平,通过一系列机制抑制活化T细胞凋亡。Gln通过调节生长因子和细胞因子产生加强吞噬细胞和中性粒细胞的杀菌功能,Gln促巨噬细胞产生NO,而NO在抗胞内病原体中是主要的细胞溶解效应分子。
 
  三、ω-3脂肪酸改善晚期肿瘤多种结局
 
  ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3polyunstauratedfattyacids,ω-3PUFA)属亚麻酸类必需脂肪酸,主要包括α-亚麻酸(alpha-linoleuicacid,ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid,DHA)[1],其中ALA减饱和及碳链延长后可转化成EPA和DHA。
 
  1.纠正营养不良,改善恶液质状况
 
  肿瘤患者常见营养不良,其发生与厌食、胃肠道功能障碍、肿瘤消耗,及放、化疗不良反应等有关,促恶液质发生发展。目前认为是由肿瘤患者热量和营养素摄入不足及代谢异常,肿瘤相关细胞因子的异常分泌等多因素共同促成。细胞因子由肿瘤或/和荷瘤机体产生,主要包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ、脂肪动员因子(LMFs)、蛋白质动员因子(PMFs)、白介素6(IL-6)、白介素1(IL-1)等。临床研究证实,ω-3脂肪酸明显纠正营养不良、逆转恶液质病程和延长肿瘤患者生存期。
 
  ω-3脂肪酸直接通过细胞因子影响机体代谢,主要的代谢途径为NF-κB途径。核因子NF-κB激活表达诱导许多炎症反应相关细胞因子产生,如IL-1、IL-6和TNF-α等,在许多肿瘤的发生、发展及由肿瘤引发的机体消耗中起作用。ω-3脂肪酸体内在环氧化酶(COX)和脂氧化酶(LOX)作用下生成许多信号物质,抑制细胞膜G蛋白的表达、蛋白激酶(PKC)激活,阻断NF-κB/IκB复合物中IκB基团磷酸化,NF-κB活化减少,核内转录因子NF-κB表达下降,从而降低体内TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子水平,可减少肿瘤患者机体消耗。EPA下调蛋白动员因子(proteinmobilizingfactor,PMF)表达,抑制脂肪细胞cAMP升高,阻止脂肪动员因子(lipidmobilizingfactor,LMF)作用。
 
  2.肿瘤细胞毒作用
 
  多项临床前研究提示ω-3脂肪酸具有潜在的肿瘤细胞毒作用。一些临床研究提示ω-3脂肪酸可预防肿瘤复发,并推测可能与抑制微小肿瘤病灶增殖、增加凋亡有关。CourtneyED等发现EPA可减少既往有结肠腺癌病史的患者结肠隐窝细胞增殖,增加正常结肠粘膜细胞凋亡,而结肠隐窝细胞增殖增加、结肠粘膜细胞凋亡减少正是结肠癌患者“正常”(肉眼见)结肠粘膜的特性之一,提示ω-3脂肪酸可减少结肠癌复发[22]。Huang等测定服用ω-3脂肪酸6个月的I、II期结肠癌患者血清溴脱氧尿苷(结肠癌肿瘤细胞S期标志物)水平,结果发现溴脱氧尿苷水平明显降低,提示ω-3脂肪酸有预防结肠癌复发的作用[23]。ω-3脂肪酸抑瘤作用主要与自由基和脂质过氧化物的产生有关。不饱和脂肪酸同时作用于癌细胞和正常细胞时,只在癌细胞产生致死量的自由基和脂质过氧化物,对正常细胞没有什么影响。
 
  3.逆转多药耐药
 
  ω-3脂肪酸显示良好逆转肿瘤化疗多药耐药作用,机制与增加氧化损伤、阻断细胞周期、抑制NF-kB途径、减少耐药基因活化及表达等有关。
 
  表阿霉素耐药细胞株荷瘤大鼠模型研究发现:ω-3脂肪酸喂养组肿瘤体积增加34%,ω-3脂肪酸喂养+促氧化剂组肿瘤体积减少了50%,而ω-3脂肪酸喂养+抗氧化剂组肿瘤体积则增加了188%,表明ω-3脂肪酸可改善肿瘤组织对表阿霉素敏感性,机制增加氧化损伤。
 
  顺铂、阿霉素、伊立替康分别加入成纤维神经瘤细胞株(包括化疗敏感细胞株及化疗耐药细胞株)培养基研究结果:DHA可显著增加顺铂、阿霉素及伊立替康对成纤维神经瘤细胞株的疗效,不仅仅对化疗敏感的细胞株,对化疗耐药的细胞株也可起到增效作用,而如果培养基中加入抗氧化剂维生素E,则大大降低原实验组显示出来增效效果,认为DHA通过影响线粒体膜去极化、增加氧化损伤,改变了成纤维神经瘤细胞对内源性氧化损伤的易感性及对细胞毒药物的反应性。此外,实验对DHA处理过的细胞进行周期分析,发现大部分细胞被阻断在G1期,认为阻断细胞周期亦可能为其增效的机制之一。
 
  四种吉西他滨敏感性不同胰腺癌细胞株研究结果:ω-3FA对所有实验细胞都显示了时间、浓度依赖的增殖抑制作用,且ω-3FA+GEM组细胞抑制率明显优于GEM组,即ω-3FA不论对吉西他滨敏感、还是吉西他滨耐药的胰腺癌细胞株都显示了良好的增殖抑制作用,ω-3FA与GEM联合应用可获得更佳的细胞抑制率。推测ω-3脂肪酸通过抑制NF-kB途径活化逆转胰腺癌吉西他滨耐药。
 
  10种三氧化二砷耐药肿瘤细胞株研究发现,ω-3脂肪酸+三氧化二砷仍可获得满意肿瘤抑制作用,认为ω-3脂肪酸可拓宽三氧化二砷的抑瘤谱。
 
  四、微生态制剂
 
  肿瘤临床发生的上消化道肿瘤根治术后的胸腔胃、腹部盆腔的放疗、部分化疗药物引起的肠黏膜损伤、重度营养不良状态均可导致肠粘膜屏障受损。但迄今为止,尚未受到足够的重视。
 
  微生态制剂是指含有活菌、灭活菌、菌体组分及产物或仅含活菌体和死菌体的微生物制剂,包括益生菌、益生元、合生元三大类,主要作用是调整宿主微生态失调、维持微生态平衡。益生菌能调整肠道的微生态,调控肠黏膜屏障功能,减少肠道内细菌与内毒素易位,双歧杆菌尤其是乳酸杆菌能附着在肠黏膜细胞壁上,形成保护层,防止其他细菌的侵入。同时促IgA产生。20世纪80年代末,人们认识了肠黏膜屏障,为肠源性感染的机制提供了根据,也为防止重危症病人产生继发性内源性感染提供了治疗和预防的方法,重视了肠道微生态与原籍菌(益生菌)的存在与调控。
 
  在免疫肠内营养基础上,添加微生态制剂增强营养支持效果,利用肠道内有益菌群的生物拮抗作用,减少致病菌过度生长,同时提高肠道细菌的酵解效能,改善肠道内环境,最终达到维护肠道微生态及肠屏障功能的目的,即为生态免疫肠内营养。临床研究证实,生态免疫肠内营养可减少术后感染等并发症的发生,并具有减少抗生素使用、缩短住院时间住院时间的潜力。
 
  五、支链氨基酸与肿瘤的关系
 
  支链氨基酸(BCAA)包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸,在机体蛋白质合成和分解中发挥重要调节作用,具能量底物、糖元异生底物和肌蛋白调节剂作用,在外周被氧化作为能源,不增加肝脏负担增加能量摄入,作为糖元异生底物,体内氧化与丙氨酸合成间有一个循环代谢机制,为机体提供大量能量,补充BCAA可减少肌肉蛋白和肝脏等内脏蛋白分解,促蛋白合成,纠正负氮平衡。
 
  BCAA与肿瘤关系不明确,不同BCAA与肿瘤生长关系不尽相同。报道显示结肠癌组织支链氨基酸浓度高于周围正常组织。不过,支链氨基酸不平衡状态对肿瘤细胞生长和形态有负性作用,增加亮氨酸,可抑制肿瘤细胞增殖,提高其对化疗药物敏感性。缬氨酸的高摄取是肿瘤氨基酸代谢的特点之一,限制缬氨酸致肿瘤细胞结构蛋白和酶蛋白合成迟滞,能量代谢受阻,ATP缺乏,细胞膜通透性增加,使抗癌药物更易进人细胞,进一步干扰细胞代谢,核酸代谢受阻,DNA合成障碍。
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