人体内存在大量微生物,主要分布在肠道内,构成肠道微生态(也称为肠道菌群、肠道微生物组)。肠道微生态中的细菌种类繁多、数量巨大。据推测,肠道内的细菌数量是人体细胞总数的10倍,达到1014个。肠道菌群中绝大多数(99%以上)与宿主细胞是共生关系,参与食物分解、防御反应、免疫调节和新陈代谢等重要生理过程。共生菌一般都是专性厌氧菌,主要包括双歧杆菌、乳酸菌和拟杆菌等。肠道中还存在少量的条件致病菌和病原菌,可能导致疾病的发生。
1.人体肠道微生态
人体肠道菌群并不是先天存在的,而是在出生后迅速建立的,成年后随年龄增长肠道菌群数量和种类都逐渐下降。在宿主肠道内寄居的过程中,肠道菌群进化成为具有高度适应性的复杂系统。肠道微生物组存在广泛的菌株差异,不仅具有菌种的多样性,而且同一细菌还存在亚型的差异。这种肠道菌群的多态性体现了微生物对肠道环境变化的快速适应能力。近年来人们越来越认识到肠道微生物组对宿主健康的重要性,特别是与免疫和代谢的相互作用。肠道菌群不仅可以被动防御致病菌的入侵,还可以刺激机体在肠道形成更多的淋巴器官,促进免疫
球蛋白的表达,发挥免疫系统的监视功能。
肠道菌群失衡与许多慢性病相关,例如肥胖、炎症、代谢异常和恶性肿瘤等。但目前还不确定肠道菌群的异常是这些疾病发生的原因,还是在疾病过程中产生的伴随现象。小鼠模型的研究显示将肥胖小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内能引起肥胖等代谢性疾病。随着基因测序技术和生物信息学的高速发展,在完成了“人类基因组计划”之后,已开始了规模更大的解析肠道菌群
遗传信息的DNA测序计划,也被称为“人类第二基因组计划”。肠道菌群每时每刻都在改变,检测微生物丰度的改变趋势对于解析个体健康状态可能提供新的信息,而改变菌群丰度可能为相关疾病的治疗提供新的手段。
2.肠道微生态与恶性肿瘤
人体肠道存在复杂多样的微生态,参与维持机体的内稳态。最近的研究显示肠道微生态是恶性肿瘤发生和进展的关键调控因素。肠道菌群与恶性肿瘤之间的关系错综复杂,至今还未被完全阐明。越来越多的证据揭示了肠道微生态与局部炎症、代谢产物和基因组稳定性的联系,这些因素可能在癌变过程中发挥重要作用。在无病原体的动物模型上进行的研究显示遗传因素或诱变剂导致的肿瘤发生率明显减少,提示肠道菌群具有促进肿瘤发生的作用。利用抗生素清除小鼠的肠道菌群,也观察到肝脏和结肠的肿瘤发生率减少。
尽管细菌的某些成分可以诱导免疫反应,但肠道菌群通常诱导低水平慢性炎症并促进肿瘤进展,却很少能够产生足够强度的固有免疫应答从而有效清除肿瘤。恶性肿瘤患者常常发生肠道菌群失调和细菌易位,造成肠道微生态失衡。
肿瘤患者由于疾病本身、或使用广谱抗生素及手术打击等,可能导致肠道菌群失调,造成潜在致病菌大量生长。恶性肿瘤患者的肠道菌群易位,主要是由于肠道黏膜屏障破坏引起微生物菌群侵入到黏膜下层或更远处。肠道微生态失衡与癌变之间关系复杂、相互影响。一方面微生态失衡可能触发炎症和癌变,另一方面炎症和癌变可能促进微生态失衡,从而形成正向放大的反馈环路,促进恶性肿瘤的发生和进展。临床上常见的溃疡性结肠炎中,黏膜屏障的破坏不仅加重病情,而且增加了癌症的风险。肥胖可导致肠道菌群失调,造成厚壁菌增多和拟杆菌减少,而肥胖是肿瘤发生的危险因素之一。在肝癌中,肥胖引起肠道菌群失调,伴有梭状芽孢杆菌增加,通过分泌次级胆汁酸脱氧胆酸促进肝癌的进展。
肠道微生态不仅在癌变的过程中发挥重要作用,而且可能影响肿瘤治疗的效果。2013年《科学》杂志上同时发表了两篇文章讨论肠道菌群对肿瘤治疗的影响。环磷酰胺是一种重要的抗肿瘤化疗
药物,还能刺激机体的免疫应答。ViaudS等人报告环磷酰胺在治疗小鼠肿瘤模型中能促进某些肠道革兰阳性细菌迁徙到次级淋巴器官,刺激识别不同肠道共生菌的效应型Th17反应和记忆型Th1细胞,从而调节机体的抗肿瘤免疫。而在缺乏肠道菌群的小鼠模型中环磷酰胺无法发挥有效的抗肿瘤作用。
IidaN等的研究显示破坏肠道菌群损伤了皮下肿瘤对CpG寡核苷酸免疫治疗及顺铂化疗的效果,这可能与肿瘤微环境中髓源细胞产生细胞因子和活性氧自由基的缺陷有关。因此,对肿瘤治疗的最佳反应需要完整的肠道微生态,调整肿瘤患者的肠道微生态平衡可能有助于改善肿瘤患者的预后。
3肠道生态营养对肿瘤治疗的影响
肿瘤患者肠道微生态失衡的主要表现是共生菌比例下降,因此直接补充共生菌(也被称为益生菌)或者促进共生菌生长的物质(也被称为益生元),可能有助于平衡肠道菌群和改善健康状况。目前最常用的益生菌是乳酸杆菌和双歧杆菌,主要的益生元类物质包括低聚半乳糖和蔗糖。已有的研究显示益生菌对急性感染性腹泻和抗生素相关的腹泻具有良好的治疗效果。腹泻是肿瘤患者进行化疗和放疗时最常见的毒副反应之一。腹泻不仅使患者感觉不适并影响生活质量,还可能减少患者对化疗和放疗的耐受性。
严重的腹泻可能导致化疗和放疗被迫停止或减量,患者可能还需要其它的治疗手段来预防腹泻可能引发的疾病和死亡。化疗和放疗引起腹泻的原因之一是改变了肿瘤患者正常的肠道微生态,因此补充益生菌可能通过改善肠道微生态平衡从而减轻抗肿瘤治疗相关腹泻的发生。一项随机双盲对照的临床研究显示益生菌Bifilact?治疗能明显减轻放疗引起的盆腔肿瘤患者发生2到4级腹泻,并可能减轻放疗前进行手术的患者发生4级腹泻。一项随机双盲安慰剂对照的临床试验显示口服益生菌Lacidofil?明显减轻了肿瘤患者的肠激惹症状,并提高了结肠癌相关的生活质量等。因此,在注册营养师指导下给予营养干预可能减少化疗和放疗患者的消化道症状。
肿瘤患者进行腹腔大手术后合并各种感染仍然是影响病情的主要因素之一。术后感染的确切病理生理机制还不清楚,但腹部手术后肠道菌群易位到其他无菌组织可能造成脓毒症等术后感染。此外,肠道黏膜的机械损伤导致肠道屏障的破坏,小肠通透性的增加以及肠道菌群失调也是导致术后感染的主要原因。多项临床研究显示术前和术后使用益生菌能明显改善肠道菌群,降低小肠通透性,减少感染等并发症,挺高生活质量,缩短术后住院和抗生素使用时间。围手术期益生菌治疗减轻结肠癌患者术后败血症的发生率,可能与抑制p38MAPK通路介导的连蛋白(Zonulin)表达相关,从而降低肠黏膜通透性和菌群易位。
益生菌和益生元在肿瘤治疗中的潜在作用主要包括:①修正肠道菌群失调,阻止病原菌入侵肠道。肠道菌群本身具有防御病原菌入侵的屏障,但化疗严重干扰肠道菌群的平衡,可导致病原菌的入侵。益生菌或益生元能修正化疗对肠道菌群带来的破坏,抑制化疗后引起的继发性感染性腹泻;②调节免疫系统。益生菌广泛影响小肠的固有免疫和适应性免疫,以及小肠屏障功能。益生菌和益生元还能够直接或间接调控炎症性细胞因子网络,通过平衡促炎性和抗炎性的细胞因子网络来增强肠道屏障并减少炎症损伤;③增加短链脂肪酸的产生。短链脂肪酸是结肠黏膜上皮细胞的主要能量来源,在维持上皮细胞屏障和炎症修复机制中发挥关键的代谢作用;④小肠菌群的药物代谢有助于各种药物的药理作用。益生菌和益生元可能通过改变肠道菌群的组成和代谢来调节
抗癌药物的药代动力学。
肿瘤患者肠道感染很常见并且肠道菌群在免疫应答中发挥作用,因此需要评价益生菌在预防感染中的作用以及其自身的安全性问题,特别是研究益生菌本身引起感染的问题。目前有关益生菌引起的副反应还没有定论,健康人中尚未见益生菌引起的严重副反应,但肿瘤患者的免疫功能常受损,益生菌中的活菌可能在免疫缺陷患者中导致严重后果,已有个案报道显示免疫功能低下的癌症患者使用益生菌后可能发生脓毒症感染。
因此必须小心评估感染等副反应,英国建议有中性粒细胞减少的癌症患者避免食用含益生菌的食品,但GibsonRJ等建议盆腔恶性肿瘤患者食用含乳酸菌的益生菌有助于预防化疗或放疗引起的继发性腹泻。目前还没有充分的证据显示益生菌在肿瘤患者中的有效性和安全性。荟萃分析显示益生菌能显著降低2级以上腹泻发生,可能减少3级以上腹泻,以及肠道运动频率和抗腹泻药的使用,但目前多数证据还缺乏临床的可信性。
4.靶向肠道微生态的治疗展望
粪菌移植是通过结肠灌肠或结肠镜把来自健康供者(通常是家庭成员)的肠道菌群移植给患者的过程。粪菌移植在治疗复发性、难治性艰难梭菌感染中显示出明显的疗效,可达到90%以上的成功。由于广泛抗生素的使用影响胃肠道的微生态,造成癌症患者中常见艰难梭菌感染,个例报告显示粪菌移植能明显改善肿瘤患者治疗相关的复发难治性艰难梭菌感染。粪菌移植是否能用于治疗肿瘤患者肠道菌群相关的疾病还需要更多的研究。
正常
干细胞可以自发修复生理或轻度病理情况下受损的器官和组织细胞,但是肠道内的正常干细胞通常无法充分补充致死量放化疗引起的大量肠黏膜损伤细胞,引起严重腹泻等治疗相关的副反应。最近在小鼠模型上的一项研究发现,成年肠道干细胞表达Slit2分子,给予外源性Slit2分子及Wnt拮抗剂治疗,可使50%~75%的小鼠在致死量的化疗后存活下来,而没有接受Slit2分子治疗的对照组小鼠则全部死亡。
因此,通过补充干细胞保护胃肠道黏膜,患者就能够摄取营养,维持肠道微生态并抵御致病菌,从而大大提高放化疗治疗晚期肿瘤的效果。这一发现可能给目前的癌症疗法带来革命性的改变。
5.小结
越来越多的证据提示肠道微生态通过免疫应答和代谢反应在细胞癌变中发挥关键作用,并显著影响肿瘤治疗的疗效。癌症患者常因为各种原因导致肠道微生态失衡,加重疾病进展并影响多种抗肿瘤治疗的效果。补充肠道益生菌可能有助于改善肠道微生态和肿瘤患者的预后,但确切的临床疗效和安全性还缺乏决定性的结论。靶向肿瘤患者肠道微生态的干预策略可能给恶性肿瘤的预防和治疗带来新的希望。