突变型p53过表达与食管癌不良转轨研究进展

 

　　【关键词】食管癌p53突变预后

 

　　p53基因是迄今为止研究最为深入的抑癌基因，定位于人类染色体17p13.1，全长20kb，编码393个氨基酸组成的分子质量为53kD的核内磷酸化蛋白，是体内重要的抑癌基因之一,和细胞周期的重要调节基因，具诱导细胞生长抑制和细胞凋亡的功能【1】。p53突变人类肿瘤发生率约20-80%，失去野生型抑癌功能,获得类似癌基因的功能,致细胞细胞增殖失调控。Yamasaki等通过对77例食管癌患者的研究提示，突变型p53损害其DNA结合性和转录因子功能，发挥癌基因的作用,能导致细胞周期失控、肿瘤侵袭性增强，加速肿瘤的进程【2】。本文就突变型p53基因表达与食管癌患者转轨、化放疗效果关系的研究进展综述如下。

 

　　p53基因突变与食管癌发生发展

 

　　食管癌p53突变发生率约50%-80%，最常见到的是A:T基因位点的突变。食管癌中突变型p53明显表达,主要发生在基底上皮细胞层，后来蔓延整个黏膜，可发现不同程度的癌性损伤【2、3】。Murtaza等发现，突变型p53在食管鳞状细胞癌中的表达与食管癌的分化程度和浸润深度有关，高分化的鳞癌组织中p53低表达，而在低分化的鳞癌组织中p53是高表达的；食管外膜受累的患者p53表达较高，而仅发生在食管和（或）黏膜下的组织的患者癌组织中未发现p53表达【3】。Bani-Hani等的研究显示食管癌预后良好的患者中突变型p53的表达远低于预后不良患者体内突变型p53的表达，提示P53的表达与癌症危险性的增加有密切关系，可能作为早期诊断的标志【4】。

 

　　Binato【5】等138例内镜下检测食管疾病研究，分成四组：G1组正常黏膜上皮（n=58），G2组低度粘膜病变（n=42），G3组中度黏膜病变（n=23），G4组极度黏膜病变（n=15）。结果：p53的过量表达率四个组中分别：7%（G1），21.4%（G2）,52.2%(G3),60%(G4)。提示表面发育正常食管黏膜p53正常表达，p53过量表达食管黏膜有发生恶变可能。Yang等的研究【6】，11例食管癌上皮轻度不典型增生样本仅1例有p53表达，而6例重度不典型增生中2例有p53表达，10例食管癌患者中发现6例p53表达（阳性率60%）。IshiiT等【7】评估p53外显子5-9在食管鳞状细胞癌、上皮内癌、癌旁组织正常黏膜、健康人正常食管黏膜中的突变，结果显示p53突变的发生率分别为62.5%、57%、3.5%、0。前两者相比差别没有统计学意义（P=0.2）,但前两者和后两者相比差异有统计学意义（P<0.001）。提示在同一食管癌患者的不同食管部位有不同的p53突变率，p53突变表达能促进肿瘤的形成。

 

　　p53基因突变与肿瘤血管生成

 

　　野生型p53基因的蛋白表达产物能刺激抑制血管生成基因Smad4等的表达，抑制肿瘤血管生成。而突变的p53则刺激VEGF、EGF等促血管生成因子过量分泌【8】【9】，Okawa【10】等以食管上皮细胞作为标本研究鳞状细胞食管癌患者的肿瘤进展发现：因p53突变后上调VEGF表达，p53突变率增加，会导致肿瘤微血管数量也增加，进而使肿瘤进一步浸润发展。Teufel等【11】研究显示突变型p53和野生型p53表达的肿瘤转移率分别为64%和27%，野生型p53表达的病例微血管计数也较突变型p53表达的病例低（P=0.0001），推测突变型p53增加肿瘤的转移危险性。Hansen等【12】评估p53治疗肿瘤疗效的实验研究显示，正常表达的p53具有抑制肿瘤转移及肿瘤血管再生的功能，其新生血管的数量低于突变表达p53的肿瘤血管生成数量，提示p53基因的突变与肿瘤的易转移、预后差有关。

 

　　p53基因突变与食管肿瘤放化疗

 

　　尽管尚无最终的定论，目前学者们还是倾向认为突变型p53过表达可降低食管癌患者的化放疗效果，并且对其机制做了进一步探索。Makino等关于64例治疗前鳞状细胞食管癌的研究提示野生型p53的表达能够增强食管癌细胞对放射治疗和化学治疗的敏感性，而突变型p53，由于失去了原有的抑癌基因的功能，也就失去了诱导细胞凋亡的作用【13】【14】，因此不能杀伤肿瘤细胞。Hritz等通过51例食管癌组织是标本的研究，免疫组化分析提示p53的基因状态(野生型和突变型)，可能是影响临床治疗结果更为关键的因素【15】。Yang等对100例食管癌患者研究发现，p53突变高表达者中survivin也高表达【16】，进而提高肿瘤细胞化疗药物耐受性【2】。Perrone等研究提示线粒体膜通透性增加可以使很多凋亡物质释放，这个过程有一部分是通过p53的调控实现的，突变的p53这一作用减弱【17】【18】，甚至失去，肿瘤细胞因此对化疗药物产生耐受性【19】。日本学者Yamasaki等研究了77例化疗前的食管癌患者，其结果显示对化疗敏感性反应中突变型p53和野生型p53的比例分别是16.7%和65.9%，提示突变型的p53使肿瘤细胞对化疗敏感性有降低的趋势【2】。Kirsch等对于放疗效果的研究提示，放疗损伤DNA在野生型p53作用下引起肿瘤细胞凋亡，突变型p53则无法诱导肿瘤细胞的凋亡【19】【20】，从而导致放疗敏感性减弱。Drakos等的食管癌小鼠动物研究证实，修复野生型p53功能后小鼠肿瘤对放疗治疗的反应性提高【21】。

 

　　p53基因突变与食管癌不良预后

 

　　p53突变与食管癌不良预后密切相关【22】，尤其是细胞食管鳞癌，p53基因发生突变之后会放纵肿瘤细胞的生长，往往这些患者的预后比较差。Makoto等【2】通过野生型p53和突变型p53表达的对比研究，结果显示患者三年和五年的生存率分别为48.6%VS17.9%，和43.8%VS15.3%，提示突变型p53的表达与肿瘤患者的不良预后有关。Takahaski等【23】所进行的119例进行了食管切除术的食管癌病例的研究显示患者的不良预后与p53基因的突变有相关性，而p53-MDM2通路在体内的水平与预后并无明显相关性。提示p53的表达情况（是野生型表达或是突变型表达）可能和食管癌患者的预后有关。Lagarde等【24】的关于食管腺癌的研究显示肿瘤的发展过程是一个多因素作用的结果，单一的因子并不能够对食管癌患者做全面的预后估计，然而突变型p53的表达可能是预测效果较好的一种影响因子。David等对波士顿的371位食管癌患者的研究显示【25】在研究期间的33个月里突变型p53表达与不表达突变型p53的患者中位生存期分别为11.8月和29.1月（P<0.0001）。提示突变型p53的表达与食管癌患者的生存率降低有关。

 

　　总之，突变型p53在食管癌中过表达则促肿瘤血管生成、加速肿瘤浸润转移，细胞周期及细胞凋亡调控平衡遭到破坏，因此与不良预后关系密切，一定程度上可作为预后不良预测因子。虽然倾向认为突变型p53过表达可能降低食管癌放疗化疗敏感性减弱，但是，争议尚存，还需深入探讨。