原癌基因Bmi-1(B-cell-specificMoloneymurineleukemiavirusinsertionsite1，B细胞特性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1)在1991年被首次报道，它属于polycomb家族，直接参与细胞生长、增殖的调节，并为成体干细胞和白血病干细胞的自我更新所必需。研究证实人类多种肿瘤，如白血病、乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、大肠癌及食管癌等的发生、发展过程均与Bmi-1基因表达异常有关。体外实验表明，Bmi-1基因有望成为肿瘤治疗的新靶点。现将近几年来Bmi-1基因表达与肿瘤，特别是食管鳞癌预测预后的研究进展综述如下。
Bmi-1的位置及构成
人类Bmi-1基因位于第10号染色体短臂1区3带(10p13)，其结构与鼠基因非常相似，含有14个外显子和10个内含子。人类Bmi-1cDNA全长3251by，其开放阅读框编码的蛋白含有326个氨基酸，相对分子质量为44,000^-46,000。人和小鼠的Bmi-1在DNA水平和氨基酸水平的同源性分别为86%和98%。氨基酸序列分析表明，Bmi-1蛋白有几个重要的模序:(1)环指模序:位于N一末端，由锌指和C3HC4保守序列组成。Bmi-1通过环指与其他蛋白结合形成多聚复合物。(2)螺旋一转角一螺旋一转角一螺旋一转角模序:位于蛋白的中心部位，介导Bmi-1与DNA的结合。(3)Bmi-1蛋白分子内还有两个核定位信号(nuclearlocalizationsignal,NLS)—NLS1和NLS2，其中NLS2是Bmi-1蛋白定位于细胞核所必需的。(4)Bmi-1的C-末端部分是富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的区域,与Bmi-1蛋白在细胞内快速降解有关。目前已知调控Bmi-1的上游基因包括Cited2、3pK和E2a一Pbxl〔1-3〕;而BMI一1调控的下游基因则包括INK4a--ARF、端粒酶逆转录酶(hTERT)和HOX基因家族【4-6】。
Bmi-1生理作用
MiyazakiM【7】等研究发现，由前TCR信号诱导的活性前T细胞的存活需要Cdkn2A抑制介导的PcG基因产物Bmi-1。FasanoCA【8】等通过活体内外的研究发现，Bmi-1在胚胎期对神经干细胞（NSC）的自我更新过程起重要作用。从胚胎期到成人期，神经祖细胞的增殖和
发育越来越依赖于Bmi-1。shRNA介导的急性Bmi-1缺失可以导致从胚胎期到成人期的神经干细胞增殖和自我更新障碍，是通过细胞周期抑制剂p21介导的。基因序列分析显示，Bmi-1发育差异调控p21-Rb细胞周期调节途径的基因表达。研究发现在神经干细胞中，据分期不同，p21是Bmi-1的重要标志。WangQ【9】等研究发现，在体外野生型Bmi-1可以导致HaCaT细胞（一种人类角质化细胞株）恶性转化。更为重要的是，在体外它还可以促进鳞状细胞癌发生。另外，Bmi-1表达导致肿瘤抑制因子如p16INK4a和p14ARF，细胞粘附分子如E-钙粘蛋白，分化相关因子如KRT6等表达下调。研究还发现，Bmi-1表达失调可以导致角质化细胞变质、肿瘤化，可能机制是缩短细胞周期和增加细胞移动性。DhawanS【10】等研究发现，在新生小鼠，Bmi-1在胰岛和导管中的表达随年龄增长逐渐下降。Bmi-1缺失通过上调p16Ink4a可以导致胰腺β细胞增殖减少。在年轻的胰岛，高水平的Bmi-1可以保证H2A-ubiquitylation增加、Ink4a/Arf表达抑制、β细胞增殖能力提高。随着年龄增长，Bmi-1逐渐减少导致H3K4三甲基化、Ink4a/Arf表达增加、β细胞增殖能力下降。ZhangHW【36】等通过对Bmi-1(-/-)小鼠活体内骨骼表型以及Bmi-1(-/-)小鼠活体外培养物中的BM-MSCs功能研究发现，因软骨细胞增殖减少和凋亡增加，新生Bmi-1（-/-）小鼠骨骼生长迟缓。成骨细胞数量、碱性磷酸酶基因表达、Ⅰ型胶原、降钙素、矿物质沉积率、骨小梁体积以及骨矿物质密度都显著减少；而
骨髓脂肪细胞数量和过氧化物酶体增生物激活受体表达增加。Bmi-1通过抑制p27、p16、p19表达来维持骨髓基质细胞自我更新，并通过增强成骨细胞分化、抑制脂肪细胞分化来改变骨髓基质细胞命运，刺激Sirt1表达在这一过程中也起部分作用。
Bmi-1与肿瘤的关系
白血病ChenXL【19】等发现，将针对Bmi-1的shRNA真核生物表达载体转染入K562细胞系（慢性髓性白血病急变期细胞株）。结果显示在设计的4种shRNA中，有一种shRNA有效阻碍Bmi-1表达。虽然Bmi-1mRNA和蛋白水平显著减少，除去这种siRNAs对细胞生长发育没有影响。阻抑Bmi-1对细胞周期没有影响。该实验说明，阻抑Bmi-1表达不能减少K562细胞增殖，表明其它一些类似信号途径是白血病转化的根本途径，而且不依赖于Bmi-1的过表达。Bmi-1过表达在慢性髓性白血病转化中起次要作用。TangP【20】等研究发现，Bmi-1mRNA在急性白血病中表达增高（除了T-ALL），在AML中的表达显著高于B-ALL；在10例对照病例中，9例呈阴性表达，仅1例为低表达。Bmi-1在新发病例中的表达高于已经控制病例，在治疗达CR后表达明显下降。CR组和新发组差异具有明显统计学意义。在复发病例中，Bmi-1表达增高，稍高于新发病例。本研究提示，Bmi-1对急性白血病的发生、发展、复发、预后有重要的评估价值。BhattacharyyaJ【21】等通过对慢性髓细胞性白血病（CML）的研究发现，CD34(+)细胞中的Bmi-1基因在慢性期的表达水平明显高于已经控制的病例，在疾病进展期进一步升高。奇怪的是，Bmi-1mRNA水平在疾病从慢性期到急变期进展过程中却几乎一致。故认为，CD34(+)细胞中的Bmi-1基因表达可以作为检测CML病人的一个分子标志物。
乳腺癌SaekiM【14】等对乳腺癌的研究发现，Bmi-1mRNA在癌症组织中的表达较非癌症组织显著升高。在临床早期乳腺癌患者中也发现Bmi-1mRNA高表达。该研究说明，不论临床分期，Bmi-1mRNA可能成为乳腺癌诊断的新工具。然而ArnesJB【15】等研究发现，Bmi-1阳性和基底样特征缺失、雌激素受体阳性、低Ki67有关，而与生存无关。Bmi-1和EZH2表达无关。Bmi-1无显著诊断价值。ChoiYJ【16】等通过对960例Ⅰ--Ⅲ期乳腺癌患者的研究发现，用免疫组化检测发现Bmi-1在53.2%的患者中表达，Bmi-1表达和预后指数良好显著相关。Bmi-1表达者相比不表达者有更好的无病生存率DFS（88.6+/-2.7%vs.72.3+/-4.3%,P=0.041）及总生存时间OS（93.5+/-2.2%vs.82.6+/-3.5%，P<0.001）。经过对接受相同化疗的患者的多变量分析显示，Bmi-1表达是OS的独立诊断因子，具有统计学意义（Bmi-1(-)vs.Bmi-1(+)危害比，1.744；95%CI，1.013-3.003；P=0.045）。通过对雌激素（ER）受体状况亚组分析显示，Bmi-1表达仅和雌激素受体阳性组OS良好相关。故Bmi-1表达可能与乳腺癌患者的OS良好相关，特别是ER受体阳性者。
神经胶质瘤HeS【28】等研究发现，Bmi-1表达在大部分人类神经胶质瘤增高。Bmi-1转基因小鼠体外培养物中胚胎期和成年期中枢神经细胞克隆率更高，自我更新更多，神经元更多，然而这种现象在活体内并不明显。Bmi-1转基因小鼠出生时侧心室增大、成年后少数自发性脑水肿，但没有发现中枢
神经系统肿瘤，包括成年后。在体外培养物中，Bmi-1过表达的显著效应，归因于p16(Arf)和p19(Afr)表达减少。该研究说明Bmi-1过表达在培养基中效应更显著，而在活体内似乎不足以导致肿瘤发生。HayryV【29】等通过对305例初始2—4级的成人神经胶质瘤的研究分析显示，Bmi-1在神经胶质瘤的所有组织学类型中都有表达。在WHO分期Ⅱ-Ⅲ期的少突神经胶质瘤，肿瘤细胞中Bmi-1出现频率和生存期缩短高度相关（P=0.007）。Bmi-1表达水平和患者中位生存期负相关。该实验说明，Bmi-1蛋白表达是少突胶质瘤的一个新的独立预后标志物。
鼻咽癌QinL【31】等研究发现，在鼻咽癌（NPC）化疗中，经过Bmi-1/RNAi转染的细胞给予5-Fu后凋亡率明显高于空壳载体转染细胞。经过Bmi-1/RNAi转染的细胞5-FuIC50出现了大幅度降低。在Bmi-1表达被抑制后，细胞中AKT磷酸盐和抗凋亡蛋白BCL-2的表达均下调，而凋亡诱导因子BAX表达上调。在Bmi-1表达下调的细胞，用P13K抑制剂阻断AKT途径不能进一步增加5-Fu的敏感度。故敲除Bmi-1基因能够增加凋亡，从而提高NPC细胞的化疗敏感度，这可能与阻断P13K/AKT途径有关。TongYQ【32】等研究发现，在鼻咽癌患者血浆中Bmi-1自身抗体含量增高，Bmi-1活性增高。Bmi-1mRNA在鼻咽癌七种细胞系中均有不同程度过表达。Bmi-1自身抗体的表达和鼻咽癌进程高度相关。该研究说明Bmi-1自身抗体是鼻咽癌的一个合适标志，可能成为鼻咽癌诊断和预测的合理标志。
非小细胞肺癌YuQ【23】等研究发现，用反义Bmi-1mRNA质粒转染肺癌细胞系A549后，Bmi-1蛋白表达水平下调，细胞增殖被显著抑制。细胞大部分处于G0、G1期，S期细胞显著减少。VrzalikovaK【22】等研究发现，Bmi-1在Ⅲ、Ⅳ期表达显著高于Ⅰ、Ⅱ期。和Bmi-1阳性表达的ⅠⅡ期患者相比，辅助性化疗干预能显著提高Bmi-1阴性表达的ⅠⅡ期患者的DFS。故Bmi-1和NSCLC进展密切相关，可能成为疾病预后不良的诊断标志。
胃癌XiaoJ【11】等研究发现，经Bmi-1shRNA转染的胃癌AGS细胞，Bmi-1基因和蛋白表达水平较未转染和非特异shRNA转染者相比显著下降，细胞生长、侵袭显著影响，并且导致AGS细胞凋亡增加。LiuJH【12】等发现，大部分胃癌病例Bmi-1广泛表达。Bmi-1在肿瘤组织转录和翻译水平的表达较临近非肿瘤组织上调。Bmi-1过表达和肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移以及T分级高度相关，Bmi-1阳性表达患者OS短于阴性表达者。多变量分析显示Bmi-1是胃癌的独立预后因子。
皮肤癌BrunnerM【33】等通过对29个Merkel细胞癌(一种高度侵袭性的皮肤癌)患者的32个样本研究发现，Bmi-1的表达率达78%。而BachmannIM【34】等通过对178例良恶性黑色素细胞损害的研究发现，Bmi-1在恶性损害中的表达较良性病变者减少。Bmi-1表达缺失和肿瘤侵袭性，如增加肿瘤细胞增殖、坏死，N-钙粘蛋白和beta3integrin表达增加有关，提示侵袭性和间充质表型更高。Bmi-1低表达还和患者存活率减少显著相关。
结直肠癌LinMX【13】等发现，Bmi-1在结直肠癌（CRC）中的表达率显著高于腺瘤和正常结直肠粘膜组织。CRC中的Bmi-1蛋白表达和远处转移、TNM分期显著相关，而与性别、年龄、肿瘤大小、组织学类型、分化程度以及淋巴结转移无关。Bmi-1高表达患者存活率显著低于低表达者。该研究说明，Bmi-1蛋白过表达和CRC发生、转移、预后密切相关，可能成为评估CRC预后的标志。
头颈部鳞癌VormittaqL【27】等研究发现，头颈部鳞癌肿瘤样本中Bmi-1和podoplanin蛋白表达显著增高。两者共表达和总生存率降低、总生存时间缩短有关。【适度展开写，因为接近食管癌】
子宫体癌EngelsenIB【17】等研究发现，Bmi-1蛋白在有血管侵犯、深肌层浸润、雌二醇受体(ER)阴性、孕酮受体(PR)阴性的肿瘤中表达显著减弱。低Bmi-1mRNA表达和血管侵犯、ER和PR阴性、组织学3级显著相关。该研究说明，在
子宫内膜癌中，Bmi-1缺失和侵袭性增强、预后不良有关。
卵巢癌ZhangFB【18】等报道，卵巢上皮癌肿瘤组织中的Bmi-1蛋白表达明显增高，与病理分级和临床分期有关，并且发现Bmi-1表达增高和端粒酶活动增强密切相关，卵巢癌发病中扮演重要角色。
骨骼及软组织肿瘤DouglasD【30】等报道，Bmi-1在骨和软组织肿瘤家族（ESFT）细胞中高表达，但是对增殖和生存率无明显影响。Bmi-1在体外可以促进细胞不依赖支持物生长及肿瘤化。Bmi-1促进野生型和裸株p16细胞系肿瘤化。Bmi-1可以调节下游成百上千个基因的表达，特别是细胞细胞间和细胞基质间的粘连基因和与分化、进展相关基因。Bmi-1抑制粘连相关基底膜蛋白—巢蛋白1的表达。然而在体外，Bmi-1促进ESFT粘连，巢蛋白1抑制细胞间粘连。
肝癌WangH【24】等研究发现，29.9%肝细胞癌呈Bmi-1高表达。在周边非肿瘤组织和肝硬变组织中也能检测到Bmi-1表达。Bmi-1表达水平和临床病理状况无关。Bmi-1高表达组OS显著低于低表达组。Bmi-1表达是肝细胞癌的一个重要的独立的预后参数。
肾癌KozakowskiN【25】等研究发现，Bmi-1在远端小管和肾小球囊中规则表达，而在近端小管中表达明显减少。Bmi-1在乳头状癌和嗜酸性细胞瘤中均呈高表达。Bmi-1的表达和肾脏透明细胞癌的等级成相反关系，不仅是肿瘤进展中的癌基因，它的缺失更是高度恶性肿瘤的分化标志物。
膀胱癌QinZK【26】等研究发现，Bmi-1蛋白在膀胱癌组织中的表达率显著高于正常膀胱组织。Bmi-1的表达强度和肿瘤大小、分级、TNM分期和预后相关，而与肿瘤数目和肿瘤复发无关。5年生存率Bmi-1阴性患者高于阳性。
成釉细胞瘤KumamotoH【35】等报道，在成釉细胞瘤、转移性成釉细胞瘤、成釉细胞癌以及牙源性透明细胞癌的大多数赘生细胞中都可以发现Bmi-1、CD133的活性。
Bmi-1基因与食管鳞癌的关系
Xiao-TingHe【37】等用实时定量PCR和免疫组化对石蜡包埋的食管鳞癌组织研究发现，Bmi-1mRNA和蛋白在食管鳞状细胞癌组织中的表达明显高于邻近非肿瘤组织，这表明Bmi-1在食管鳞癌的发展过程中扮演重要角色，具有诊断价值。研究还发现，Bmi-1的表达水平与性别、年龄、淋巴结转移以及病理类型无关，与细胞分化和病理分期有关。Bmi-1的表达在食管鳞癌的发生阶段不是必须的，但在进展过程中是必须的。在食管鳞癌组织中，Bmi-1大部分存在于细胞质，细胞核中含量很少甚至没有，所以我们能通过检测组织细胞浆中的Bmi-1含量了解肿瘤的生长状况。
HuangSD【38】等发现，在食管鳞状细胞癌干细胞p75NTR+细胞中，Bmi-1表达显著增高。Dirks等[39]报道，Bmi-1含量低的肿瘤攻击性可能更弱，因为含有的干细胞更少。通过研究，Xiao-TingHe[37]等发现肿瘤分化越低，肿瘤组织中的Bmi-1癌蛋白的含量越高。在Ⅰ/Ⅱ期组织中的Bmi-1mRNA含量明显低于Ⅲ/Ⅳ期，无淋巴结转移者较淋巴结转移者明显减低，与细胞分化程度呈负相关。研究还发现，在食管鳞癌患者中，Bmi-1高表达者OS较低表达者更短。许多研究显示【40，41】Bmi-1表达是一个潜在逃避机制，与术后治疗失败、疾病复发有关。QinL[42]等发现Bmi-1敲除可能成为肿瘤化疗的潜在临床策略。
小结
综上所述，Bmi-1与恶性肿瘤的发生、发展、预后密切相关，可能成为肿瘤早期诊断的标志，并可能成为肿瘤基因治疗的靶点。食管鳞癌是我国常见的恶性肿瘤之一，确诊时70-80%病例已是中晚期，手术根治病例少，主要依靠放化疗，但疗效不佳。分子生物学水平的诊断、治疗是目前研究热点，Bmi-1基因的研究可能成为未来食管癌诊治的重大突破。
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