多面手NK细胞的三重武功：自身受体、ADCC、CAR-NK

2017-12-02 来源：转化医学网标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：NK细胞全称自然杀伤细胞，具有细胞毒性和免疫调节双重功能

　　2016年，制药界过得不是很如意，至今获FDA批准的新分子只有20个，远不如去年的45个。幸好还有抗癌药捷报频传，特别是癌症免疫治疗风头正劲：免疫检查点抑制剂PD-1/CTLA-4联合治疗PD-L1高表达晚期肺癌患者，产生90%应答；CAR-T细胞免疫治疗也在几个末期血癌临床中产生80%以上应答，为晚期肿瘤治疗带来了福音。现有方法主要是针对T细胞，只代表了免疫系统的一半--适应性免疫。

　　癌症免疫疗法还在不断扩展。如何动员另一半固有免疫系统的能力？也是时下热门的话题。今天我们来聊一聊固有免疫的重要成员--NK细胞。

　　Dranoff,G.NatureReviewsCancer（2004）。

　　NK细胞有双慧眼，识别健康细胞和肿瘤细胞

　　NK细胞全称自然杀伤细胞，具有细胞毒性和免疫调节双重功能。NK细胞源自骨髓，通过识别自体MHCI分子的训练后获得区分“敌我”的能力。

　　NK细胞表面有众多受体，分为激活性KAR和抑制性KIR两类，健康细胞的MHCI分子结合的是抑制性受体，而激活性信号很低，使NK细胞处于非激活态，避免误伤健康细胞。

　　有两类肿瘤细胞会激活NK细胞的杀伤作用，一种是丢失了MHCI受体的，这类细胞可以逃脱T细胞的杀伤，但因为丢掉了NK细胞抑制信号而成为了NK细胞消灭的目标。

　　另一种是激活性配体表达上调的肿瘤细胞，会结合更多激活性受体而让激活信号大增，克服抑制信号，NK细胞开启对肿瘤细胞的杀伤。

　　NK细胞是多面手，丰富策略用于癌症治疗

　　医学上，NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK细胞有两方面抗癌作用，一是上述的对肿瘤细胞的直接杀伤，通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞；二是它通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的杀伤作用。

　　这些特点使NK细胞能在肿瘤免疫治疗中大有可为。目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法。

　　[A]激活NK细胞自身受体：用抗体阻断NK细胞膜上的抑制性受体，或者刺激激活性受体，都可以导致NK细胞的细胞裂解活性提高。与靶细胞MHCI结合的CD94,KIR这两个抑制性受体的已经成为临床药物靶点，针对PD-1,CTLA4的单抗也能用于促进提高NK细胞激活水平。刺激激活受体则需要借助IL-2,IL-15,IFNγ，TKD多肽等。

　　[B]抗体依赖性细胞介导的细胞毒性疗法-ADCC：（左侧）抗体的Fc段和NK细胞的FcγR结合使NK细胞激活，诱导效应分子的释放，其中包括穿孔素和颗粒酶。（右侧）应用双特异抗体一面靶向NK细胞侧的CD16，另一面靶向肿瘤特异性抗原，能辅助NK细胞和癌细胞之间结合。

　　[C]嵌合抗原受体改造的NK细胞，能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ链）可以诱导NK细胞的活化。