决战癌症！“幽灵”巨噬细胞能否助免疫军团王者归来

2017-12-02 来源：转化医学网标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：时肿瘤对检查点阻断疗法的敏感性发生了明显的下降

　　癌症免疫治疗，是一场免疫细胞和癌细胞之间的战争，像极了“指环王”里史诗级的正邪之战。虽然已有PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点疗法和CAR-T为代表的免疫细胞疗法的“双塔奇兵”，但要彻底战胜实体瘤，实现“王者归来”，还要动员更多的力量，比如“指环王”里中向阿拉贡赎罪的“幽灵”军团。

　　巨噬细胞正是免疫系统中的“幽灵”军团，它理应杀伤癌细胞，却在各种因素作用下为虎作伥--肿瘤组织浸润区的巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）不但抑制效应T细胞发挥杀伤作用，还通过促进肿瘤内血管形成，保障肿瘤细胞的生长和增殖。在某些肿瘤组织中巨噬细胞的重量占比可以高达50%，通常巨噬细胞密度越高，预后越差（图1）。TAM成为癌症治疗的大麻烦，同时也蕴藏着反击的潜能。

　　Ruffell,B.&Coussens,L.M.CancerCell（2015）。

　　目前癌症免疫疗法中，围绕T细胞（获得性免疫）的“双塔奇兵”初战告捷，但要解决难啃的实体瘤，需要免疫系统总动员，激活固有免疫力量，尤其是巨噬细胞。一旦和肿瘤细胞纠缠在一起的巨噬细胞复苏，向肿瘤开战，整个形势将彻底扭转。这里，了解巨噬细胞被“俘”机制，找到对策来唤醒其癌细胞杀伤功能，成为关键之匙。一如阿拉贡用“纳希尔圣剑”号令“幽灵”军团，

　　巨噬细胞如何被“俘”

　　肿瘤发生早期，NK细胞和NKT细胞分泌IFN-γ诱导巨噬细胞分化成M1型（图2）。M1是肿瘤抑制型，可以通过释放ROS、NO、TNF-α等细胞毒性分子杀伤癌细胞，还通过Th1细胞生成来激活CD8+T细胞杀伤癌细胞。

　　Schmid,M.C.&Varner,J.A.JOncol,（2010）。

　　但长时间后，若癌细胞未被消灭，就会具备逃逸巨噬细胞杀伤的能力，它以及基底细胞分泌的细胞因子和生长因子，加上“我是无法愈合的伤口”的伪装，使免疫系统进入被抑制状态。巨噬细胞分化成M2型，它是肿瘤促进型，可以分泌VEGF等细胞因子刺激肿瘤细胞增殖和存活，也可以释放基质金属蛋白酶诱导毛细血管网络的形成，还可以通过分泌多种蛋白酶破坏内皮细胞基底膜，分解细胞外基质胶原蛋白等组分，帮助肿瘤迁移。

　　可见，巨噬细胞被“俘”是由肿瘤微环境这个大背景造成的，关于肿瘤微环境的研究是很重要的方向，其中的金属蛋白酶，毛细血管形成等已作为肿瘤治疗靶点被研究。这里不做太多展开，专注于寻找能唤醒巨噬细胞的“纳希尔圣剑”。目前针对唤醒TAM巨噬细胞的研究报道日渐火热，涌现出很多有意思的靶点，主要集中在三个层面。

　　阻断免疫逃逸的胞外信号

　　CD47/SIRPα通路

　　同T细胞的免疫检查点类似，巨噬细胞也有负调控的细胞受体信号，例如CD47/SIRPα通路。很多健康细胞表面表达CD47，这是告诉巨噬细胞的“don’teatme”保护信号，避免健康细胞被清除。当细胞老化或病变后，表面CD47逐渐丧失，被巨噬细胞识别并处理。

　　癌细胞利用这个机制，高表达CD47欺骗巨噬细胞逃过被处理的命运。正如免疫检查点抑制剂的作用一样，研究人员用抗体阻断CD47后，成功恢复免疫细胞识别癌细胞的能力，治愈了实验小鼠的一些淋巴瘤和白血病。几乎每种类型的癌细胞表面都表达CD47，因此CD47抗体被认为可以用于更多癌症的治疗。

　　CSF1/CSF1R通路

　　癌细胞可以通过分泌集落刺激因子CSF1来“勾引”TAM巨噬细胞和髓源抑制性细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs），这两种免疫系统细胞的表面都表达有CSF1的受体CSF1R（属于III型跨膜酪氨酸激酶），被“勾引”后在肿瘤微环境中起免疫抑制的负作用。通过小分子或抗体抑制CSF1R活性可以显著降低肿瘤内的免疫抑制作用。

　　CXCL12/CXCR4通路

　　CXCR4是一个GPCR受体，在很多细胞表面都有表达，可被趋化因子CXCL12激活。在器官特异性癌转移中，CXCL12信号召集各类表达CXCR4的细胞，包括癌细胞，参与血管形成的表皮前体细胞，也包括MDSC,TAM巨噬细胞这样的免疫抑制细胞到新的肿瘤微环境中。针对CXCR4的药物不但可以抑制癌症转移信号，还可以降低新病灶的免疫抑制。

　　靶向胞内通路，逆转抑制性

　　相对于胞外，胞内的信号通路的调控网络更加复杂不明，寻找可以逆转免疫抑制状态的靶点也更困难。但这也挡不住科学家寻找“纳希尔圣剑”的脚步，这不，最近针对唤醒TAM巨噬细胞的研究，频传捷报。

　　PI3Kγ

　　PI3Kγ是PI3K家族中唯一的IB型，和GPCR相关，在白细胞中特异性表达。

　　Rommel,C.etal.NatRevImmunol（2007）

　　2016年11月9日，Nature上线了MSKCC的最新成果，借助PI3Kγ特异性抑制剂IPI-549，成功降低免疫抑制，让CTLA-4单抗+PD-1单抗联合治疗中肿瘤模型小鼠的完全缓解率从20%提高到80%。

　　他们还证实了癌组织对检查点阻断疗法的抵抗和TAM巨噬细胞这类免疫抑制细胞有关。他们通过在B16黑色素瘤中过表达GM-CSF增加了免疫抑制细胞的数量，这时肿瘤对检查点阻断疗法的敏感性发生了明显的下降。

　　稍早一些的9月19日，Nature还上线了UCSD的发现，巨噬细胞的PI3Kγ信号通过抑制抗肿瘤CD8+T细胞的激活促进免疫抑制。阻断PI3Kγ可重新激活免疫响应，抑制移植瘤的生长。联合用药时，阻断PI3Kγ还提高了肿瘤对现有抗癌药物的敏感性，增强癌症免疫疗法根除肿瘤的能力。

　　金属纳米粒子

　　无心插柳柳成荫，9月26日，Nature的子刊Nanotechnology上线了Stanford的一个有趣发现。研究金属纳米粒子ferumoxytol（纳米氧化铁）装载化疗药物能否提高疗效时发现，相比用金属纳米粒子装载了药物的组，只注射金属纳米粒子那组的肿瘤抑制效果竟然更好！也就是说金属纳米粒子本身能产生肿瘤抑制疗效！

　　Zanganeh,S.etal.NatNano（2016）

　　研究后发现，金属纳米粒子并不是直接杀伤癌细胞，而是激活了巨噬细胞，让它重新行使攻击癌细胞的功能。这正是让TAM巨噬细胞浪子回头正面杀敌的方法，它背后的调控机制若能被阐明，可为唤醒巨噬细胞提供更强有力的手段。

　　代谢水平变化遏制肿瘤扩散

　　REDD1（mTOR通路）

　　mTOR通路调控葡萄糖的摄入和糖酵解，在巨噬细胞中，REDD1蛋白抑制mTOR的这个功能。2016年10月20日，CellMetabolism发表了比利时鲁汶大学的发现。他们敲除REDD1基因，提高了巨噬细胞糖酵解的水平，结果使巨噬细胞比血管形成细胞争夺到更多的葡萄糖，从而让原先肿瘤内部混乱无序的血管网变得整齐而坚固，这样可以防止癌细胞进入血液从而扩散到身体别处。