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ADJUVANT研究登陆《柳叶刀·肿瘤》,肺癌靶向辅助治疗开创世界先河!

2017-11-28 来源:转化医学网  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:吉非替尼辅助治疗将成为可切除Ⅱ-ⅢA期(N1/N2)EGFR突变阳性NSCLC患者的重要可选方案。

   过去十几年,EGFR-TKIs在晚期NSCLC中取得了巨大成功。同期,在可手术切除的NSCLC中,研究者也在探索EGFR-TKIs辅助治疗的疗效、安全性和获益人群,但是鉴于历史条件,对疗效预测指标EGFR突变认识有限,研究设计(纳入Ⅰ期患者、未排除EGFR突变阴性的患者等)存在历史局限,多数研究得出阴性结果。

 
  2013年公布的前瞻性随机Ⅲ期BR19研究,纳入全球503例ⅠB-ⅢA期NSCLC患者,接受吉非替尼2年或安慰剂辅助治疗,中位随访时间4.7年,两组间DFS和OS均无统计学差异。另一项随机Ⅲ期RADIANT研究,厄洛替尼辅助治疗2年也未能带来DFS获益,但在亚组分析中发现,厄洛替尼辅助治疗EGFR突变阳性的患者,其mDFS较安慰剂有获益趋势(46.4个月对比28.5个月),但差异没有统计学意义。上述两项Ⅲ期随机研究失败的原因主要是没有按照EGFR突变状态选择人群,另外纳入了约50%从辅助治疗获益有限的IB期患者。
 
  尽管多项研究失败,但EGFR-TKI辅助治疗NSCLC探索之路从未停止。2016年复旦肿瘤医院陈海泉教授发表了EGFR-TKI辅助治疗的荟萃分析,纳入2012年至2015年间4项研究。结果显示,针对EGFR突变阳性NSCLC患者,EGFR-TKI辅助治疗可显著改善DFS,其疾病复发和死亡风险下降52%,远处转移的风险也有显著降低(OR=0.71,95%CI0.56-0.92),为EGFR-TKI辅助治疗提供了证据。
 
  ADJUVANT研究设计的初衷
 
  自2004年,NSCLC术后的标准治疗是含铂双药化疗,但是辅助化疗获益有限。ASCO统计发现,45例?B期肺癌患者接受辅助化疗仅有1例可真正获益,即使对于ⅢA期,15例患者接受辅助化疗也仅有1例可真正获益,而且还要面对化疗的毒副作用。因此,临床上亟需找到新的治疗策略。九项RCT研究证明针对EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者,EGFR-TKI治疗能带来显著生存获益。基于上述两个背景,研究者提出在EGFR突变阳性伴有淋巴结转移的早期NSCLC术后,使用EGFR-TKI辅助治疗来取代辅助化疗的可能性。
 
  在病人选择方面,剔除辅助化疗获益不明确的IB期患者,仅纳入EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢA期(N1-N2)的患者。这是一项多中心的随机对照Ⅲ期临床研究,纳入R0完全切除的Ⅱ~ⅢA期(N1-N2)EGFR突变阳性的NSCLC患者,1:1随机分为两组,接受吉非替尼(250mgPOQD,持续24个月)或临床指南辅助治疗标准方案长春瑞滨(25mg/m2,d1,d8)联合顺铂(75mg/m2d1)治疗4个周期(Q3W)。预测分层为:病理淋巴结状态(pN1/N2)和EGFR突变状态。主要研究终点为DFS(无病生存期)。
 
  研究结果
 
  1.自2011年9月19日至2014年4月24日,共筛选483例肺癌术后病人,中心随机222例患者,吉非替尼组和化疗组的女性患者比例均为58.6%,吸烟比例为73.9%和76.6%,分析显示吉非替尼组和化疗组两组基线特征均衡。到数据截止时,吉非替尼组中位治疗时间21.9个月,化疗组中位疗周期为4个周期。
 
  2.中位随访36.5个月(0.1~62.8个月)。吉非替尼组与化疗组的mDFS分别为28.7个月对比18.0个月,差异有统计学意义,疾病复发和死亡风险降低40%(HR=0.60,P=0.005),吉非替尼可显著延长患者DFS达10.7个月。吉非替尼组3年DFS率显著优于化疗组(34.0%对比27.0%,P=0.013)。亚组分析显示,吉非替尼组淋巴结状态(pN1/N2期)与DFS有显著的相关性(P<0.05)。
 
  3.吉非替尼组的3级或以上不良事件发生率显著低于化疗组(12.3%对比48.3%,P<0.001)。吉非替尼组患者未发生间质性肺炎。吉非替尼组的生活质量也显著优于化疗组。研究过程中,使用吉非替尼的患者依从性良好,约70%的患者接受吉非替尼治疗超过1.5年。
 
  ADJUVANT研究初步结果发布后引发了全球对该重要治疗理念的进一步思考、探索和争议,主要包含以下3个方面:
 
  1.主要研究终点应该设DFS还是OS?
 
  目前美国FDA研究发现,PFS是晚期肺癌OS的重要替代终点指标,同时2013年lancetoncology杂志发布肺癌术后辅助治疗的DFS也是OS的有效终点替代指标,但是这一结论来自辅助化疗数据,能否外推到靶向和免疫治疗目前仍缺乏重要证据。本研究OS为次要研究终点,OS受到后续治疗crossover的干扰,如果OS与辅助化疗相同,说明EGFR-TKI同样能够提高生存获益。较辅助化疗,EGFR-TKI优势有:第一可延长无复发时间10个月以上,第二安全系数好,第三点经济负担并不严重。
 
  2.用药时间为什么是2年?
 
  Ⅱ期~Ⅲ期NSCLC中位复发时间9到21个月,N1期21个月左右复发,N2期9~10个月复发。因此为减少复发,用药时间设计为超过中位DFS的2年。用药到2年要主动停止,如果疾病复发,前期MSKCC的探索性研究发现,经过TKIholiday后,再次服药可获得一线用药相近的ORR和PFS。
 
  3.3年DFS优势差异缩窄?
 
  从生存曲线来看,2年后吉非替尼组仍然是优于化疗组的,吉非替尼组生存曲线下降平缓。化疗组在18个月后,有一个小的平台期,这个时候多数患者接受吉非替尼或其他的TKI,但之后曲线还是会继续下降。整个疾病过程中,吉非替尼组的生存曲线一直在化疗组之上。同样的现象存在于结肠癌辅助治疗领域。
 
  结论
 
  ADJUVANT达到主要研究终点,吉非替尼辅助治疗疗效显著优于辅助化疗,中位DFS分别为28.7个月对比18.0个月(HR0.60,P=0.005),差异有统计学意义。吉非替尼组不良事件发生率与既往报道一致,未出现间质性肺病(ILD)。吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的。吉非替尼辅助治疗将成为可切除Ⅱ-ⅢA期(N1/N2)EGFR突变阳性NSCLC患者的重要可选方案。
 
  来自患者的声音——对TKI辅助治疗的渴望和未被满足临床需求
 
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