个体化精准医疗丨PDX模型引领肿瘤治疗“私人订制”时代~

2017-11-26 来源：转化医学网标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：有些肿瘤干细胞的成瘤率还不尽如人意，并且近些年的研究也仅局限于乳腺原位接种成瘤

　　近年来，随着高通量测序技术与靶向疗法的进展，肿瘤疾病在基础研究、转化医学以及临床研究方面取得了突破性的进步，但是众多肿瘤传统治疗方法和新治疗方法并没有给患者带来更好的预后，临床转化研究的高失败率使得抗肿瘤药物的创新发展十分有限。这些均表明人类肿瘤分子生物学机制研究和临床前药物实验研究仍任重而道远。

　　小鼠肿瘤模型一直以来都是作为肿瘤研究体内实验的最基本模型。人源肿瘤异种移植模型（patient-derivedxenograftmodel，PDX模型）是指将手术病人的肿瘤组织切下来以后，接种在免疫缺陷的小鼠体内，在小鼠身上成瘤以后进一步传代以待后续研究。建成的这个模型保留了肿瘤患者的组织型和遗传学特征，并且维持了肿瘤的异质性。PDX模型能帮助科学家更好地研究肿瘤异质性和遗传复杂性，更深入探究肿瘤发生机制及发现潜在治疗靶点，还可以帮助预测患者对治疗药物可能产生的反应，包括疗效、毒副作用、吸收程度等，因此被广泛的应用到肿瘤药物研发当中。相比传统肿瘤细胞异种移植动物模型，应用PDX模型进行一些治疗方法临床应用潜力的评估会更加精确，它能提供更好的临床前药物疗效测试及分析。

　　近年来，随着肿瘤精准医学概念的提出，对PDX小鼠模型的需求和利用正日益扩大，尤其是借助于PDX小鼠模型进行肿瘤有效药物的筛选和评估，并逐步将其应用于临床上指导肿瘤患者的个体化治疗。PDX模型结合临床数据、基因组图谱以及药效数据可以增加药物特异性，应用于肿瘤患者个体化治疗，提高临床治疗成功率。

　　PDX模型三大应用领域

　　临床前的应用：药物筛选

　　临床前传统意义上药物筛选都是将肿瘤细胞系打在老鼠皮下，也就是建立CellXenograftmodel。后来经过多年的应用，大家发现这种模型筛选结果跟临床的相关性不到5%。所以大约20年前的时候德国人开始采用将肿瘤组织样本，直接接种在老鼠皮下的方法，建立PDX模型。经过10~20年的验证，大家发现利用这种PDX模型进行药物筛选的结果跟临床的相关性高达89%~90%，所以全球的药厂现在都逐步采用PDX模型进行肿瘤药物的筛选。

　　临床期间的应用：指导用药

　　在当前的治疗中，手术以后化疗和靶向药物治疗存在着很多的随机性与盲目性。往往一线药根据指南使用过之后，二三线药的选择具有很大的随机性。在这种情况下，因为PDX模型跟临床相关性较高，所以国外开始尝试使用这种模型，通过药效结果指导临床的用药。

　　例如，在面对某种癌症的实际临床治疗中，我们可以首先为患者建立PDX模型，研究哪些药物或药物组合对该特定的患者有效。通过PDX模型我们发现除一线治疗外，这位患者只对某种特定的二线治疗药物敏感，如果是按照常规治疗方式，那这位患者在一线治疗后出现转移可能都试不到适合他的药物。而有了PDX模型我们可以很轻松的找到适合他的二线药物。经过这些年的发展，国外很多大的医院都在推广PDX模型的临床应用。

　　科研方面应用：探索新靶标

　　PDX模型还可以被用来寻找新的肿瘤标志物，进行肿瘤克隆演化、肿瘤分子特征、肿瘤致病机制等方面的研究，辅助高校研究所医院研究人员进行肿瘤治疗方面最新研究。

　　PDX模型最新临床应用

　　癌症患者来源的异种移植模型不仅能忠实地保留患者肿瘤的分子表型和基因型变化，而且能够再现原发肿瘤的异质性，因此被应用于肿瘤耐药机制和抗肿瘤药物筛选的研究。该模型保留了患者肿瘤基因表达模式、突变情况、药物反应和肿瘤结构等生物学特性，在临床肿瘤治疗转化医学研究中具有不可替代的作用。PDX模型作为一个新的临床评价肿瘤药物敏感性的工具已在多种肿瘤治疗中发挥作用，且越来越受关注。

　　胰腺癌

　　PDX模型对胰腺癌患者非常重要。同一种抗肿瘤药物，对不同的胰腺癌患者的效果是不一样的。通过PDX模型的药物敏感性研究，可以很好地预测患者对某些药物是否敏感。

　　胰腺癌发病凶险，一线用药是根据指南用药，二线基本没有指南，多数是经验用药，所以在这种情况下PDX模型特别有价值，在通常情况下给病人做8-10个药物。如果患者在辅助治疗后出现复发，就可以从中选择一个比较合适的药物/药物组合。如果没有PDX模型，只能通过不断的试药，有可能耽误最佳治疗时机。PDX模型为患者节约了宝贵的时间。有的患者在第一个疗程还没结束时，PDX模型实验结果就已经出来了。而此时患者已经出现肝转移了，说明一线疗程的药物选择是错误的。在这种情况下我们就可以根据PDX的药物筛选结果，立即换药。

　　乳腺癌

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，大多数病人因原发或获得性药物抵抗最终死于乳腺癌的转移和耐药。近些年，随着干细胞理论研究的不断深入，越来越多的证据表明肿瘤组织中存在一小群肿瘤干细胞，它们具有自我更新及形成各种不同谱系肿瘤细胞的能力，它们是导致肿瘤产生以及肿瘤复发和转移的根源。因此，针对肿瘤干细胞而研制出有效的药物，才有望从根本上战胜癌症。

　　目前，乳腺癌干细胞异种移植的动物模型已建立，但是这种模型还处于初级阶段，有些肿瘤干细胞的成瘤率还不尽如人意，并且近些年的研究也仅局限于乳腺原位接种成瘤。因此，如何模拟出与人乳腺癌发病机制相似的动物模型是亟待解决的问题，以通过有价值的动物模型来寻求更好的治疗策略。体内临床动物模型在癌症新疗法中有重要的用途，是评估抗肿瘤药物临床疗效和预测药物毒性的有效工具。然而不同于结肠癌和胰腺癌等其他癌种，乳腺癌异种移植模型尤其难建立。在过去的50年里，大部分临床知识是基于研究细胞系的异种移植模型,如将乳腺癌细胞皮下注射获得。这些模型遗传学背景清楚并能进行基因敲除、转基因等技术操作，但是他们不能预测由于细胞系产生的遗传变异和肿瘤异质性，从而导致不能准确判断药物在临床试验中的作用，因此需要重新创建复杂的原发乳腺癌模型来克服这个问题。

　　PDX模型可以将手术中获得的新鲜乳腺肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠，用于药物开发和预测针对病人个体化治疗的靶向制剂。通过基因诊断技术将PDX模型和病人来源的肿瘤之间进行复杂多重比较，证实在基因拷贝数、基因突变和表达模式等方面二者具有高度一致性。近年来，临床上有关乳腺癌PDX模型应用的报道数量呈指数增加。

　　卵巢癌

　　当前常用的卵巢癌研究模型是细胞模型和细胞株移植模型，由于细胞模型的缺陷，如体外培养时间过长导致难以避免的遗传改变及生物学行为变化，难以真实模拟卵巢癌的异质性和宿主微环境。因此我们迫切需要一个合适的临床模型来研究卵巢癌发生、发展、转移的机制，研究化疗治疗及化疗耐药的机制，研究卵巢癌新的治疗方案。而人源化的卵巢癌PDX模型很好的保留了与原肿瘤组织的相似性，为卵巢癌的精准治疗提供合适的模型。在实验建模中发现，卵巢癌移植瘤均生长良好，经鉴定移植瘤与原组织的组织病理学和分子特点相似，PDX模型可以为卵巢癌的精准治疗提供临床研究平台。

　　不仅仅是胰腺癌、乳腺癌及卵巢癌，PDX模型在其它恶性肿瘤，如非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠癌、软组织肉瘤、白血病、鳞状细胞癌中，均取得了重多的临床和科研成果，根据全球领先的PDX模型临床用药药敏检测及临床前药物筛选平台——上海立迪生物技术有限公司最新的数据，他们的PDX模型已取得诸多成功的案例（见下表），以这些技术为基础，立迪生物能够为医生和患者提供精准的临床用药指导，以及为药企提供一流的药物研发及相关服务。

　　Cancertype

　　Total

　　BladderCancer膀胱癌

　　Braintumor脑癌

　　BreastCancer乳腺癌

　　CervicalCancer宫颈癌

　　CholangioCancer胆管细胞癌

　　Gallbladder胆囊癌

　　ColonCancer结肠癌

　　DiffuselargeBcelllymphoma弥漫性大细胞淋巴癌

　　EndometrialCancer子宫内膜癌

　　EsophagusCancer食道癌