瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。这一领域的世界级专家AxelHoos2016年3月11日在NatureReviewsDrugDiscovery杂志综述了肿瘤免疫治疗药物的发展，并对未来做出了展望。
肿瘤免疫治疗历程回顾
通过动员机体的免疫系统抗肿瘤的概念最初可能来自19世纪中期的德国，病理学家RudolfVirchow观察到人类肿瘤组织中出现免疫浸润。随后美国医生WilliamColey试图将细菌培养液（含Coley毒素）注射进无法切除的
软组织肿瘤，以诱发免疫治疗反应。Coley观察到部分患者出现炎症反应而且肿瘤得以清除，而另一部分患者出现脓毒血症及并发症。由于时代的局限和对免疫机制理解的不足，肿瘤免疫治疗前进的步伐停滞了近一个世纪。
自上世纪70年代开始，包括抗体生物工程在内的科研方法和技术革新在免疫机制领域的应用，大大增加了研究者对免疫系统信号通路和靶点的认识，促进了免疫干预手段的发展。之后的30年内出现了一些免疫性的治疗方法（如细胞因子IL-2、IFN-α、刺激T细胞的疫苗等），并接受了临床试验的检验。遗憾的是这些治疗方法的效果并不理想。
免疫检查点对T细胞免疫应答的开关控制使机体免于伤害性免疫反应等基础研究的突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折。能够动员T细胞的总开关就是CD28—细胞毒性T淋巴相关抗原4（CTLA4,其基因于1987年被克隆）的相互作用。随后，更多的免疫检查点得到确认，如程序性细胞死亡蛋白1—程序性细胞死亡蛋白1配体1（PD1-PDL1）等。虽然CTLA4和PD1-PDL1的作用机制不同，但它们作为机体免疫应答正负驱动网络的一部分，遵循共用的基本原则。使用单克隆抗体对免疫检查点进行调控将对免疫应答产生普适作用，这一过程并不依赖于肿瘤组织学或肿瘤特异性抗原的特异性。
肿瘤免疫治疗研发规范
与传统化疗药物已建立的研发标准相区别，肿瘤免疫治疗从临床前研究向临床应用的转化需要重新构建适合其特性的药物研发样板。由知名学术研究单位、生物
制药企业研发部门和多个肿瘤免疫研究协作组（CIMT、SITC、EATI、AACR）共同组成了癌症免疫治疗协会（CIC）。在基础科研和临床研发领域，CIC成员形成了一些重要的进展共识，见表1；CIC成员共同推出了针对肿瘤免疫治疗有效性、安全性临床管理的研发规范，并在Ipilimumab的研发过程得以应用，见表2。
△CIMT：theAssociationforCancerImmunotherapy
△SITC：theSocietyforImmunotherapyofCancer
△EATI：EuropeanAcademyofTumourImmunology
△AACR：AmericanAssociationofCancerResearch
△CIC：CancerImmunotherapyConsortium
表1.基础科研和临床研发取得的进步
表2.CIC肿瘤免疫治疗研发规范
△KM：Kaplan–Meier
△irORR：免疫相关总体反应率（Immune-relatedOverallResponseRate）
△irDCR：免疫相关疾病控制率（Immune-relatedDiseaseControlRate）
△irPFS：免疫相关无进展生存（Immune-relatedProgression-freeSurvival）
△irRC：免疫相关反应标准（Immune-relatedResponseCriteria）
△RECIST：实体瘤疗效评价标准（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumours）
△WHO：世界卫生组织（WorldHealthOrganization）
△OS：总体生存（OverallSurvival）
△irAEs：免疫相关不良反应（Immune-relatedAdverseEvents）
△MTD：最大耐受量（MaximumToleratedDose）
图1.CIC进展共识在Ipilimumab研发项目中的应用
△CVCTWG：癌症疫苗临床试验工作组（CancerVaccineClinicalTrialWorkingGroup）
△BMS:百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb）
可用于评价临床肿瘤免疫治疗反应的标准主要有：irRC、irORR、irDCR、irPFS、MilestoneSurvival和irAEs。这些标准为下一代肿瘤免疫治疗方法提供了可探索的安全管理模型。CIC的成员在肿瘤免疫治疗领域发动了广泛的合作，其提供的信息作为参考被纳入美国食品和药物管理局（USFoodandDrugAdministration,FDA）和欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency,EMA）发布的专业指南。
三代更迭，肿瘤免疫治疗飞速发展
自2011年开始，由于能够提供强大而
持久的临床受益，肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤学和整个制药产业发展最快领域之一。然而尽管前景一片光明，但这一领域仍然处于发展的起步阶段，在研究转化和临床实践中仍存在很大的潜能和提升空间。目前可以将这类治疗药物按出现时间顺序划分为三代，见图1。
第一代药物包括开启肿瘤免疫治疗新纪元的Ipilimumab和SipuleucelT（一种自体树突细胞免疫治疗），分别于2010年和2011年完成III期临床试验。然而由于在规模化生产和商业运作上过于复杂，SipuleucelT并未得到大规模应用。
紧接第一代药物，肿瘤免疫治疗研发进入到急速扩张期，近几年发现了许多新的免疫作用机制和靶点，可将这一阶段的药物归类为第二代。第二代药物中最引人瞩目的是PD1和PDL1阻断抗体。第一个PD1靶向药物Pembrolizumab和Nivolumab在2014-2015年获得了FDA和EMA的上市批准。而PDL1靶向药Atezolizumab和Durvalumab目前正在关键的临床试验阶段。此外，靶向CD19+B细胞恶性肿瘤的双特异性T细胞链接抗体（BITE）Blinatumomab在2015年批准上市。可作为自体细胞治疗的嵌合抗原受体T细胞（ChimericAntigenReceptor-transducedTcells,CAR-Ts）也正在开发中。溶瘤性病毒治疗药物T-vec主要针对无法切除的复发性黑色素瘤的治疗，在2015年10月被FDA批准上市。
期初的肿瘤免疫治疗的市场价值主要集中在第一代和第二代药物。然而，新技术开发和运用在不断挖掘免疫系统抗击肿瘤的潜能，不断扩展肿瘤免疫治疗多样性。随之而来的新一代治疗方法将涉及多种免疫机制和作用形式，可称下一代肿瘤免疫治疗为第三代治疗。
临床试验数据将改变标准治疗
从第一代和第二代免疫检查点调节剂中获取的临床数据表明，此类药物在抗肿瘤中应用潜力巨大。之前Ipilimumab相关的Ⅲ期研究结果对现有治疗标准也产生了一定冲击，最近的Pembrolizumab和NivolumabⅢ期研究仍在进行中。这些新型治疗方式的临床试验发展速度之快，表现出患者对肿瘤免疫药物疗效的强烈期待。表1总结了截至2015年12月，部分主要免疫检查点调节剂药物Ⅲ期临床试验的结果。
gp100：一种合成多肽型肿瘤疫苗
DTIC：达卡巴嗪
CRCP：去势抵抗的前列腺癌（Castration-resistantProstateCancer）
CTLA4：细胞毒性T细胞淋巴相关抗原4（CytotoxicTLymphocyte-associatedAntigen4）
OS：总体生存（OverallSurvival）
PFS：无进展生存（Progression-freeSurvival）
MRD：微小残留病（MinimalResidualDisease）
ITT：意向性治疗（IntentiontoTreat）
SOC：治疗标准（StandardofCare）
RSF：无复发生存（Relapse-freeSurvival）
上表中的研究从不同角度验证了免疫检查点调节药物对多种肿瘤的治疗作用。从总体上看，这些数据表明免疫治疗会对改变现行标准治疗（常常让人不满意）产生很强推动作用。未来，免疫治疗药物和治疗方案在疗效和联合使用方面会取得更多进步。
需要注意的是，免疫检查调节剂具有普遍特性，这些药物的作用机制不依赖肿瘤的组织学特性或特定突变，而几乎都集中于免疫系统。因此，这些靶向抗体可在多种不同类型的癌症中发挥临床效用。除了黑色素瘤和NSCLC外，有Ⅱ期临床数据显示免疫检查点调节剂同样在
泌尿生殖系统肿瘤（如膀胱癌和肾细胞癌）、结肠癌和霍奇金淋巴瘤等其他肿瘤中发挥作用。
面向未来的第三代药物
与以往抗肿瘤疗法小步渐进的发展历程不同，前两代肿瘤免疫治疗药物一经出现就展现出与原先治疗标准相比巨大的临床获益。然而，尽管部分患者可能会达到治愈或者处于长期疾病控制阶段，绝大多数病人仍然渴望下一代治疗方法来挽救他们的生命，特别的是那些免疫检查点抑制剂无效或一开始有效但随后无效的患者。图1所示免疫系统发挥作用的三个主要途径以及这三条途径中可能存在免疫治疗方式。
到目前为止，绝大多数肿瘤免疫治疗集中在T细胞免疫领域，而适应性免疫系统的另一个分支—B细胞免疫却并未得到足够的关注，其多在对抗感染性疾病的预防性接种中发挥重要作用。研究者对固有免疫相关靶点和药物（如NK细胞靶向治疗）的兴趣越来越大，新的治疗方法也不断兴起。从总体上说，目前正在研究中的免疫抗肿瘤治疗方式包括：细胞因子、趋化因子、细胞治疗（基因工程细胞）、免疫检查点调节抗体、肿瘤疫苗，双特异T细胞抗体（连接T细胞和肿瘤细胞），双特异性抗体（连接一个分子的两个部分）、小分子物质、溶瘤病毒和免疫佐剂。
这些治疗方式分布于不同的免疫途径，可利用它们广泛的作用机制来进一步提高肿瘤免疫治疗的效果，而在未来这个快节奏的药物研发环境中，有价值的新型药物可能在任何免疫途径中产生。随着合理联合用药的发展以及高效生物标记物的发现，医生可以根据不同的肿瘤特性进行针对性地治疗。
第三代肿瘤免疫治疗药物有三个方面值得关注：
1.设计用来诱导T细胞对抗肿瘤细胞的癌症疫苗在过去几十年中都是免疫抗肿瘤治疗的核心，但一直以来都未出现令人满意的临床试验结果。一个突出的原因可能是这些疫苗均无肿瘤免疫抑制作用，而这一作用目前由免疫检查点阻断剂实现。一些诸如新抗原（Neo-antigen）疫苗的治疗方法试图诱导针对特定肿瘤抗原（来自突变）的免疫应答，提示肿瘤疫苗在免疫治疗中将会更加个体化。虽然这些新的治疗方式给肿瘤疫苗带来了新的希望，但必须注意到随之而来复杂性。考虑到监管层的严格要求，未来这一领域将需要更高水准的技术革新和更大的投资。
2.溶瘤病毒一向是最吸引人的概念之一，也经历了密集的研究。然而，到目前为止只有一个相关药物经过Ⅲ期临床试验检验并得到批准。目前该领域的主要挑战在两个方面：局部注射溶瘤病毒后引起的特性性免疫应答会导致全身反应，为实现全身用药需要进行病毒特性修改。这些挑战与联合治疗一道，共同决定了溶瘤病毒在治疗中的适用性。
3.细胞治疗最初被认为是肿瘤疫苗的可选方案之一。因此，从CAR-Ts（嵌合抗原受体T细胞）和TCR-T（T细胞受体修饰的T细胞）中衍生出许多复杂的细胞治疗和基因治疗。细胞和基因治疗发展速度极快，大量的资助促进了新技术的发展。这些技术包括不依赖病毒载体而将基因更精确地插入到宿主细胞，以及特定基因敲除等。从细胞角度考虑药物的安全性，一方面使得存在于体内的基因工程细胞活性受到有效控制，另一方面允许几个基因工程相并行，从而进一步调节细胞功能。虽然细胞治疗和基因治疗还有很长的路需要走，虽然在研发制造和商业方面还存在困难，但这一前沿领域极大地扩展了第三代肿瘤免疫药物概念范围，并将在未来很长一段时间内扮演着重要的角色。
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