基因组时代癌症的靶向治疗

　　基因组时代癌症的靶向治疗

　　20年间化疗药物已从相对非特异性时代走向针对分子靶点的靶向治疗时代。分子靶向药物主要针对生长因子受体或相关激酶，改变了很多疾病的治疗现状，甚至完全颠覆了某些特殊癌症的治疗。分子靶向治疗虽然不断在进步，但也存在诸多限制，需要发展新的治疗手段。美国Anosheh博士在TheCancerJournal上发文，对癌症靶向治疗进行回顾并展望新的治疗方法。

　　靶向治疗的基础

　　自上世纪90年代起，对癌症生物学特点的了解促进了大量靶向治疗的发展。早期的成功包括伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）、曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌。治疗前提是预先鉴定出分子损害并检验其活性，然后研发药物抑制其功能，许多靶向药物就是针对癌细胞的癌基因途径进行治疗。

　　最负盛名的药物是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼治疗CML。CML是骨髓增殖性肿瘤，其特征是异常调节导致成熟粒细胞过度增殖，与BCR和ABL基因产生的融合基因BCR-ABL1有关，异常融合基因产生BCR-ABL1融合蛋白，发生结构性活化导致CML。

　　伊马替尼是一种口服TKI，能竞争性地与BCR-ABL融合蛋白结合，抑制其活性，伊马替尼使得对CML的认识和治疗产生了革命性的变化。在伊马替尼的III期试验之前，首个伊马替尼试验就清楚地确立了其改变世界的地位，替代了毒性更多、较少可能实现的移植治疗。

　　几乎在发现伊马替尼的同时，革命性的针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗正在酝酿中。ErbB蛋白受体家族是首个鉴定的经膜受体酪氨酸激酶，包括表皮生长因子受体（EGFR或ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）。配体与EGFR、HER3和HER4的胞外区域结合，诱导激酶聚合活化，并顺序活化下游信号途径。