EGFR-TKI耐药后的治疗

　　作为EGFR基因敏感突变患者全程管理的重要环节，EGFR-TKI耐药后的治疗对近期缓解乃至总生存均有着切实的影响。由于没有明确标准的治疗模式，临床医生往往会陷入“选择性障碍”。近年来，获得性耐药机制及个体化治疗的相关研究不断推陈出新，为临床实践的规范化提供了循证医学证据。针对这一热点问题，我们参照刘晓晴教授团队最早于2011年CSCO大会中提出的理想与现实治疗理念进行梳理并汇总如下。

　　专家共识建议对EGFR-TKI获得性耐药的突变型肺癌，再次活检以明确耐药的具体机制。现有研究显示EGFR-TKI耐药大致可分为4类：①出现耐药突变，如T790M突变；②旁路激活，如c-MET扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）；④下游信号通路激活，如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药，通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。

　　理想状态下依据耐药分子机制选择针对的靶向治疗

　　50%的耐药机制是EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变ATP的亲和性，导致EGFRTKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究认为T790M突变具有选择性，经TKI治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。

　　AZD9291是第三代、不可逆的选择性EGFR-TKI。2015年NEJ杂志一项I期临床研究结果，127例可评价疗效的T790M阳性患者中，RR为61%，中位PFS9.6个月。显著优于T790M野生型患者的RR21%，PFS2.8个月。该研究提示AZD9291对EGFRTKI耐药的患者具有高度的选择性与疗效，FDA已批准该药上市，作为一代TKI药物耐药后治疗。

　　另一种第三代药物是ro?ciletinib（CO-1686），130例入组患者中，T790M阳性的患者ORR为59%，显著优于T790M野生型的29%。中位PFS预计＞12个月，无中枢神经系统转移者为10.3个月。

　　5%~20%的EGFR-TKI耐药是由C-Met所引起，C-Met扩增的耐药机制为C-Met与ErbB3结合，绕过EGFR激活下游PIK3/AKT介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。

　　INC280是一种高选择性口服小分子Met抑制剂，2014年的ASCO大会报道的I期临床研究入组41名患者中，有6名出现了局部缓解，5名在入组前接受过EGFR-TKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。

　　Crizotinib的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1和c-MET。一项来自吴一龙教授团队研究显示，11例c-MET过表达的继发性耐药患者给予Crizotinib联合EGFR-TKI治疗，RR为45.5%，SD54.4%。

　　另外BRAF基因突变、HER-2基因扩增、PIK3CA基因突变等均是耐药的机制。针对BRAF突变，给予Dabrafenib；针对HER2扩增，采用阿法替尼或Dacomitinib；针对PIK3CA突变给予BKM120+厄洛替尼等分子靶向治疗策略。期待这些探索性研究能为将来根据EGFR-TKI耐药分子机理的靶向治疗提供更精确的指导方案。

　　关于表型改变，有报道显示，由肺腺癌转变为SCLC的患者对依托泊苷+铂类方案敏感，但预后较差。而针对EMT的研究显示，Axl阻滞剂SGO-7079联用厄洛替尼可以逆转厄洛替尼在间质型细胞系中的耐药。

　　 现实世界里按照临床进展模式予以个体化治疗

　　【对于局部进展，有增大或出现1~2处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可以继续靶向治疗联合局部治疗】

　　美国Colorado大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展。Weickhardt等报道了25例患者靶向治疗出现脑或脑外耐药进展后，继续TKI基础上予以局部处理后中位PFS6.2个月。

　　【对于广泛进展，未能明确耐药机制的，现有循证医学证据推荐铂二联方案化疗作为一线EGFR-TKI耐药后疾病进展患者的标准治疗。然而对于是否在单纯化疗基础上继续原EGFR-TKI治疗仍存有争议】

　　IMPRESS研究不推荐继续使用，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验，71个中心共入组265例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR基因敏感突变的局部晚期/转移性NSCLC患者，随机接受培美曲塞/顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组PFS并无显著改善；中位PFS均为5.4个月。OS数据暂不成熟（33%患者死亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS。

　　然而更多的临床回顾性研究则显示首次EGFR-TKI治疗获益的患者，RECIST标准PD后，继续治疗或二次挑战比那些停用TKI的患者有更显著的生存获益。

　　2014年ESMO年会上报道的一项Ⅱ期单臂前瞻性研究ASPIRATION：评估厄罗替尼一线治疗EGFR基因突变NSCLC，进展后继续使用的疗效和安全性。第一个PFS的节点是由RECIST标准来定义，第二个PFS的节点是由医生判断停止药物来定义。共纳入了207名患者，其中93例在进展后继续给予了厄罗替尼治疗。这部分患者PFS1中位时间11个月；PFS2中位时间14.1个月，意味着患者在进展后继续服用TKI，无疾病进展生存会再有3.1个月的获益。由此来看，首次耐药后EGFR-TKI究竟是继续使用还是放弃，亦或是间隔一段时间后二次挑战，除了RECIST标准，我们还需要参考更多的个体化因素，诸如：进展速度（爆发或缓慢），临床症状（稳定或恶化），药物的耐受性等，从而做出个体化的选择。

　　理想到现实的距离

　　标志分析在2015年世界肺癌大会中公布，研究者发现血浆未检测到T790M的患者，化疗联合吉非替尼具有改善PFS的趋势。这提示根据耐药分子机制调整EGFR突变肺癌患者进展后的化疗策略。

　　采用数字PCR技术可以动态监测血浆EGFR及耐药基因的变化。2014年的一项研究观察了接受厄洛替尼一线治疗患者血浆EGFR基因突变水平的动态定量变化，及T790M的血浆动态变化。结果显示血浆T790M水平在EGFR-TKI治疗过程中的变化，从不可测得到可测出并逐渐升高，在RECIST评估PD数月前血浆已经可监测到T790M水平。然而这种耐药基因的实时监测，对于临床治疗策略调整价值几何，仍需进一步探讨。

　　小结

　　EGFR突变患者进展后的最佳治疗策略是一个复杂的问题，无论是理想的依据耐药机制的分子靶向治疗，亦或是现实的依据进展模式的局部治疗或化疗，他们并不是孤立的。我们需要综合考虑影像学、临床症状、分子机制等多个因素，从全程化管理的视角去选择个体化治疗。在精准医疗的大环境里，既要活在当下，也要坚持理想，知行合一，从而实现患者生存的最大化。