遗传性胃癌的预防性胃切除:机遇与挑战
遗传性胃癌的概念
从遗传角度,胃癌可以分为散发性胃癌、家族聚集性胃癌、遗传性胃癌(HGC),分别占胃癌总体的90%、5%~10%以及1%~3%。
①散发性胃癌:主要是指由一系列的癌前病变进一步发展成的胃癌,同样具有相关的遗传物质改变,但是这些遗传物质的改变发生在体细胞,并不造成遗传,对下一代基本不造成影响;
②家族聚集性胃癌:是指一个家族中呈现聚集性发病的胃癌,常因共同的生活环境、饮食、或某些偶然因素造成,且遗传因素在其中也起了重要作用,有30%的家族聚集性胃癌具有CDH1等位基因的突变,因此家族聚集性胃癌的范畴应包括HGC在内;
③遗传性胃癌:为常染色体显性遗传病(或遗传肿瘤综合征),涉及E-钙黏蛋白1型基因/CDH1等位基因突变或多个错配修复(MMR)基因变异。
根据Lauren分型又可以将HGC大致分为:遗传性弥漫型胃癌(HDGC)、遗传性肠型胃癌。HDGC因伴有细胞黏蛋白的CDH1基因突变,因此大部分为弥漫性浸润胃壁的腺癌。目前HDGC的临床诊疗指南已基本统一;Corso等对遗传性肠型胃癌的诊断治疗也做了进一步规范。
遗传性胃癌的诊断标准
国际HDGC协作组(ICG-HGC)于1999年制定了HGC的诊断标准:
①遗传性弥漫型胃癌:一级和(或)二级亲属有2例或2例以上患任何组织类型的胃癌,其中1例诊断年龄<50岁;一级和(或)二级亲属中有3例或3例以上患弥漫型胃癌,年龄无限制。
②遗传性肠型胃癌:一级和(或)二级亲属中有3例或3例以上患肠型胃癌,其中1例是另2例的一级亲属;连续两代发病;至少有1例发病年龄<50岁。
在英、美等胃癌发病率较低的国家中对于遗传性肠型胃癌可采用以下筛查标准:
①一级和(或)二级亲属中有2例或2例以上患肠型胃癌,其中1例年龄<50岁;
②一级和(或)二级亲属中有3例或3例以上患肠型胃癌,年龄无限制。
结合实际病例的调查状况,部分中国学者提出了我国HGC家系的筛选标准:
一个家系中至少有3例直系亲属患胃癌;至少有连续两代发病;至少有1例发病年龄≤50岁。以上诊断标准中,应除外遗传性非息肉病性结肠直肠癌(HNPCC)、Li-Fraumeni综合征等。
遗传性胃癌的临床病理特征
相比散发性胃癌,HDGC总体发病率较低,总结目前文献报道其主要临床以及病理特点包括以下几方面:
①男女均可发病,符合常染色体病特点,一般认为HDGC为常染色体显性遗传不完全外显,突变基因外显率为70%~80%;
②发病年龄早,并有早现的特征,最小的病人14岁就死于胃癌,西方的研究报道平均年龄为38岁;
③早期胃癌比例高,这可能是家系中多个成员患胃癌,其它成员早期筛查的原因;
④肿瘤好发部位意见不一,国外研究报道早期病灶多为多灶性,多位于近端,位于远端的报道也有,而国内的研究报道肿瘤位置以胃窦多见,多发病灶并不常见,与散发性胃癌无明显差异;
⑤肿瘤分化差,病理类型以低分化腺癌、印戒细胞癌为主;
⑥病理类型以弥漫型多见,肠型所占比例较少,HDGC多伴有细胞粘附蛋白的CDH1基因突变,病理表现为肿瘤分化差,呈印戒细胞样或孤立癌细胞浸润,伴有间质反应性增生,使胃壁增厚而不形成明显团块;
⑦内镜早期诊断困难,因其常在黏膜下层浸润并呈散在分布,大大增加了内镜检查难度,在诊断过程中应多点取材,进行病理检测。
⑧多伴发胃外肿瘤,最常见为结肠癌以及女性患者的乳腺癌,其它胃外肿瘤还包括食管癌、肝癌、肺癌、白血病、女性患者子宫内膜癌以及男性前列腺癌等。
此处HDGC伴发的结肠癌需与HNPCC伴发的胃癌相鉴别:HNPCC相关胃癌以肠型多见(92%)、高度微卫星不稳定(10%)、胚系错配修复基因突变和错配修复蛋白表达缺失,而HDGC中以弥漫型胃癌多见、仅18%的表现微卫星不稳定,与散发性胃癌相仿,无错配修复基因胚系突变。
此外,乳腺癌和白血病也是HDGC家系中重要的胃外肿瘤,但要注意与Li-Fraumeni综合征(P53基因突变所致)鉴别。
遗传性胃癌的相关基因
胃癌的发生涉及多个癌基因、抑癌基因突变的复杂生物学变化过程。HDGC的基因异常的研究大大有助于发现胃癌发病相关的基因异常。目前HDGC相关的基因异常研究最多的就是E-钙黏蛋白(E-cadherin)基因(CDH1),DGC,CDH1位于人类染色体16q22.1,包含16个外显子,编码一种钙依赖性细胞黏附蛋白(E-钙黏蛋白)。
E-钙黏蛋白参与形成E-钙黏蛋白-环连蛋白复合体并发挥生物学功能:①黏附功能:它的细胞黏附性使癌细胞不易分离入血或侵袭其他组织而形成远处转移,其组成成员质和量的改变都可能引起复合体的功能异常,导致细胞黏附功能障碍;②此外该复合体还参与细胞内信号传导,控制细胞运动,调节基因的活性。研究者还发现,CDH1具有抑癌基因的作用,防止细胞无限生长分裂以形成肿瘤。
CDH1基因表达异常可见于以下原因:基因突变、杂合性缺失、DNA甲基化等。
目前对于CDH1基因突变与HDGC发病关系的研究主要集中于西方HDGC家系中,迄今为止在HDGC家系中已发现了24种CDH1种系截断突变,这些突变分布于多个人种,然而亚洲人种中尚无此类突变报道。此外,在HDGC家系中还发现了5种CDH1种系错义突变,但对其引起的蛋白质功能改变尚无深入研究。Guilford等在1998年首次报道了CDH1基因种系突变是引起HDGC的分子基础。他们在一个25人的HDGC家系中发现了CDH1基因第7外显子的最后一个核苷酸由碱基G改变为T,从而影响了mRNA的正常拼接,导致截短蛋白形成,此外该研究组还报道了一处15外显子插入引起的移码突变还有一处13外显子的无义突变。Gayer等在l8个欧洲胃癌家系中发现HDGC中CDH1基因的突变率为30%(3/10),分别为1个移码突变和2个无义突变,均导致截短蛋白形成。
中国目前的研究中主要报道了HDGC中CDH1的表达异常,而其潜在的机制尚不是特别确定。李晓军等通过免疫组化的方法检测到散发性胃癌以及HDGC中的CDH1表达均低于对照正常胃黏膜组织。何裕隆等也采用免疫组化的方法检测了CDH1蛋白的表达情况,发现HDGC中CDH1表达下调与其他组相比具有显著性差异,且家族HDGC以及伴胃癌家族史胃癌患者的甲基化状态改变显著多于其它组。除CDH1基因外,还有SMAD4/MADH4,桥粒核心糖蛋白基因,BRCA2基因和β-环连蛋白基因(CTNNB1)可能是HDGC的候选基因。
预防性全胃切除的研究现状
对于确定为HDGC家庭的其它成员,应加强定期检查,早期发现病变,及时给予治疗,但是HDGC病理类型以印戒细胞癌为主,常在黏膜下层浸润并呈散在分布,大大增加了内镜检查难度,早期诊断极为困难。目前的文献报道:家族聚集性胃癌中CDH1突变率为25%~50%,突变型CDH1携带者80岁前有>80%的可能发生HDGC,女性有60%可能发生乳腺小叶癌。以此为依据,CDH1基因突变检测阳性已经作为HDGC临床诊断的补充诊断标准,Fitzgerald等2010年在此基础上将基因筛查的标准进一步完善:
①放宽对弥漫型胃癌病理类型的限制;
②包含40岁以前发生弥漫型胃癌而无家族史患者;
③包含同时患有遗传性弥漫型胃癌和乳腺小叶癌的患者或家人。
并同时规定开始基因检测的年龄应该在18~20岁,内容应包括直系三代内的家系普查,组织病理学类型的确定以及终生发生胃癌或乳腺小叶癌的风险评估。
现国际上对于CDH1突变阳性的HDGC患者,不管内镜下的结果均推荐进行预防性的胃切除,Hebbard等和Chen等分别在2009年和2011年报道了PTG的效果。国际上迄今PTG的总例数不超过200例,国内尚无相关的报道。PTG切除范围包括齿状线上1cm食管,幽门下十二指肠,并清扫第一站淋巴结,有学者主张术中上切缘快速冰冻病理检查以确保贲门粘膜全部切除。重建方式采用食管空肠Roux-En-Y吻合,食管-空肠吻合口至空肠-空肠吻合口的距离至少1250px,以减少反流性食管炎的发生。
不能切除的局部晚期或转移性胃癌。
健客价: ¥1598不能切除的局部晚期或转移性胃癌。
健客价: ¥1099用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌。
健客价: ¥1800不能切除的局部晚期或转移性胃癌。
健客价: ¥590不能切除的局部晚期或转移性胃癌。
健客价: ¥2200广谱抗肿瘤药,用于胃癌、食管癌、贲门癌、肠癌等消化道肿瘤的治疗,以及消化道盒呼吸道肿瘤围手术期化疗,术后复发转移的预防用药,并可用于抑制各种胃癌、食管癌、肠癌等的癌前病变。
健客价: ¥990化瘀散结,益气止痛。用于食道癌、胃癌、肺癌。
健客价: ¥195健脾益气、活血解毒。用于治疗胃癌癌前期病变,胃癌手术后辅助治疗、慢性浅表性胃炎属脾胃虚弱证者。
健客价: ¥22清热解毒,散瘀止痛,用于热毒瘀血壅滞肠胃而致的胃癌,食道癌、贲门癌、直肠癌等消化道肿瘤。
健客价: ¥138本品用于治疗乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌。
健客价: ¥130健脾益气,活血解毒。用于胃癌癌前期病变及胃癌手术后辅助治疗、慢性浅表性胃炎属脾胃虚弱证者。
健客价: ¥57解毒化瘀,扶正固本。适用于肺癌、肝癌、胃癌化疗合并用药,具有减毒增效的作用。
健客价: ¥238主要用于消化道癌(食道癌、胃癌、结直肠癌),乳腺癌亦有效。
健客价: ¥67清热解毒、活血化瘀、软坚散结。用于由气血瘀滞、热毒内阻而致的中晚期肺癌、胃癌患者。
健客价: ¥63用于治疗乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、鼻咽癌。
健客价: ¥189用于治疗乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌。
健客价: ¥132清热解毒,散瘀止痛。用于热毒瘀血壅滞肠胃而致的胃癌、食道癌、贲门癌、直肠癌等消化道肿瘤。
健客价: ¥66适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗,适用于结肠癌辅助化疗,适用于结肠直肠癌的化疗、乳腺癌单药化疗或者联合化疗,详见包装内部说明书。
健客价: ¥410抗癌,消炎,平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌,对大肠癌、宫颈癌、白血病等多种恶性肿瘤,亦有一定疗效,亦可配合放疗、化疗及手术后治疗。并用于治疗慢性气管炎和支气管哮喘。
健客价: ¥88抗癌,消炎,平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌,对大肠癌、宫颈癌、白血病等多种恶性肿瘤,亦有一定疗效,亦可配合放疗、化疗及手术后治疗。并用于治疗慢性气管炎和支气管哮喘。
健客价: ¥45活血化瘀、软坚散结、清热解毒、扶正固本。用于肺癌、胃癌、肝癌等肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥120抗癌,消炎,平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌,对大肠癌、宫颈癌、白血病等多种恶性肿瘤,亦有一定疗效,亦可配合放疗、化疗及手术后治疗。并用于治疗慢性气管炎及支气管哮喘。
健客价: ¥28主要治疗消化道肿瘤,对胃癌、结肠癌、直肠癌有一定疗效。也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。还可用于膀胱癌、前列腺癌、肾癌等。
健客价: ¥29清热解毒,消肿止痛,益气化痰。用于晚期胃癌、食管癌等患者痰湿瘀阻及气滞血瘀症。
健客价: ¥783