乱花渐欲迷人眼：漫谈T细胞淋巴瘤药物

　　2015年，电影《滚蛋吧！肿瘤君》的上映，让淋巴瘤开始进入公众的视线。而就在几天前，90后女星徐婷的去世，更是让人们叹息之余，愈加开始关注淋巴瘤这一疾病。

　　李开复、罗京、霍英东、阿桑……除了都是名人之外，这一串名字还有另外一个共同点：都曾罹患过淋巴癌。其中有些仍在治疗，有些则已长逝。刚刚过去的9月15日中秋节，恰好也是世界卫生组织和国际淋巴瘤联盟确定的“世界淋巴瘤宣传日”。事实上，为了抵御淋巴癌，人类一直在寻找和发现更为犀利的“武器”。

　　与病魔作斗争的开复老师

　　淋巴瘤的“真面目”究竟为何？

　　淋巴瘤是原发于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤。

　　根据病理组织学类型,可将淋巴瘤分为霍奇金病(HD)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。而根据根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤。其中T细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤10%～15%，在我国比例更高。2008年世界卫生组织（WHO）将T细胞淋巴瘤分为不同的病理亚型：T细胞、NK细胞淋巴瘤/白血病。大致分为两类：前T细胞肿瘤和胸腺后T细胞淋巴瘤，可原发于淋巴结、结外组织或皮肤。目前淋巴瘤有80多种分类，且临床特征、预后都不相同，随着研究的深入，淋巴瘤的分类还在不断增加。

　　淋巴瘤分类

　　病理组织学

　　淋巴细胞起源

　　临床类型

　　霍奇金淋巴瘤(HD)

　　B细胞淋巴瘤

　　高度侵袭性淋巴瘤

　　非霍奇金淋巴瘤

　　T细胞淋巴瘤

　　侵袭性淋巴瘤

　　(NHL)

　　NK细胞淋巴瘤

　　惰性淋巴瘤

　　淋巴瘤有哪些较好的治疗方式？

　　靶向治疗药物—治疗肿瘤的精确制导武器

　　随着分子生物学、免疫学的发展，科学家们逐渐认识到，维持细胞生长、生存、扩增以及营养是需要很多细胞信号传导通路来激活的，这些信号传导通路就像通讯员一样，将细胞需要的各种信号由细胞外传导到细胞内，激活一系列细胞维持代谢的信号。如果阻断了这些信号向细胞核内的传导，细胞就无法生存。因此针对一系列信号通路的中间产物的作用，从而控制肿瘤的生长，就能达到治疗癌症的作用。靶向药物类似于能精确制导的武器，而癌细胞相当于它们的敌人，它能够精准打击患者的癌细胞。对比化放疗，药物，不失为治疗肿瘤的一种新颖且合理的思路。

　　肿瘤治疗的靶向药物

　　基因表达调控的重要因子-HDAC

　　核小体是基因的基本组成单位，核小体的螺旋与解螺旋（即组蛋白的乙酰化修饰）可影响细胞的表达调控。组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)这一对有着相反作用的双胞胎决定了组蛋白的螺旋状态。因此，HDAC是重要的基因表达调控因子，科学家们发现它们在很多癌症组织中的表达过高。

　　所以HDAC抑制剂能有效地诱导不同组织来源的癌细胞凋亡从而削弱细胞的基因表达能力，但在同样的浓度下，对正常细胞的毒性作用很小，因此是一类潜在的具有良好应用前景的新型抗肿瘤化合物。

　　HDAC与HAT的分子模型

　　以HDAC为靶标，治疗T细胞淋巴瘤的药物有哪些？

　　到目前为止，经FDA批准上市的HDAC抑制剂类型的靶向药物包括：

　　伏立诺他——美国默克公司

　　FDA于2006年10月6日批准其用于治疗经两种全身治疗方案后仍进展、耐药或复发的具有明显皮肤侵犯的皮肤T淋巴细胞瘤（CTCL）。

　　临床试验与评价：

　　在一个单组多中心非随机临床试验中,74例晚期CTCL患者给予伏立诺他400mg/qd。在经两个系统治疗后，对所有参与的CTCL患者进行缓解率的评估。

　　研究结果表明，所有患者的总客观缓解率为29.7%(22/74),在ⅡB或更晚期患者中总客观缓解率为29.5%(18/61)，其中1例ⅡB期患者获得完全缓解(CR)。

　　在另一项非随机临床研究中评价了伏立诺他对至少1种治疗耐药或不能耐受的CTCL患者的缓解率。结果显示，全部患者的客观缓解率为24.2%(8/33),ⅡB或更晚期患者为25%(7/28),塞扎里综合征(sezarysyndrome)的患者缓解率为36.4%(4/11)。

　　罗米地辛——Gloucester公司

　　于2009年11月5日经美国FDA批准在美国上市，用于至少接受过一次全身性治疗而未获疗效的CTCL患者。

　　临床试验与评价：

　　在两项多中心、单组非对照的临床试验中，167例患者接受了这项研究，其中，第一项研究中71%（68/167）患者已进入该病晚期。结果显示，患者的客观缓解率为34%（33/167）,其中有6%（3/167）已未能发现任何肿瘤迹象,达到痊愈状况，另28%（27/167）的患者达到部分缓解。第二项研究的客观缓解率为35%（25/71）,其中6%（4/71）达到痊愈,可喜的是,有2例分别在治疗后26和63个月时仍然保持着完全缓解的状态。

　　皮肤瘙痒是这一顽疾的常发症状，尽管研究中的大部分患者未使用类固醇类和抗组胺类药物,但其皮肤瘙痒症状却均有所改善。在治疗前曾有中、重度皮肤瘙痒的患者中有43%的患者的症状得到了明显缓解，显示罗米地辛具有较高的临床治疗价值。

　　贝利司他——Spectrum公司

　　于2014年7月3日获FDA批准在美国上市。适应证为复发或难治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

　　临床试验与评价：

　　一项有129例PTCL患者参与的临床试验评价得到证实，受试者均使用贝利司他治疗，结果表明25.8%的患者病情得到改善。贝利司他的批准是基于一个多中心、无对照的单组临床试验，试验纳入120例难治性或之前治疗后复发的PTCL患者。患者平均年龄为64岁，52％患者为男性，贝利司他剂量为1000mg/m2静脉输注，每日1次，1-5d，21d为一疗程。临床试验客观缓解率为25.8％，完全和部分反应率分别为10.8％和15.0％。

　　西达本胺——微芯生物科技公司

　　值得一提的是，作为我国首批自主研发的抗癌新药，由微芯生物科技有限责任公司研发的西达本胺在2015年2月16批准上市作为国内唯一被批准的用于治疗罕见病外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。

　　临床试验与评价：

　　在关键性Ⅱ期临床试验（注册性临床试验）中，共入组83例复发或难治性PTCL患者，全部接受每次30mg/次、2次/周的西达本胺片单药治疗，直至病情进展或者出现不能耐受的不良反应。结果表明，客观缓解率为27.8％（22/79），完全和部分缓解率率分别为8.9％（7/79）和13.9％（9/79）。

　　作为我国原创的抗癌新药，西达本胺填补了我国外周T细胞淋巴瘤治疗药物的空白，标志着我国新药开发从药物设计到临床研究都有了历史性的突破。而对于患者来说，国产药也大大降低了治疗费用，每月仅2万左右的费用，对比进口药，着实减轻了患者的经济负担。在2010年，它也正式获得美国食品药品监督管理局(FDA)临床试验批准，在美国展开临床研究。这也是我国首个在美国获准进入临床研究的小分子抗肿瘤创新药物。