肺癌靶向治疗-精确制导的现代战争

　　李治中，笔名菠萝，清华大学本科，美国杜克大学癌症生物学博士，新药研究员。科普作家，著有畅销书《癌症.真相：医生也在读》。是“肿瘤知道”的特约作者。

　　肺癌是世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，高居癌症死亡人口榜首。在我国，肺癌的发病率和死亡率增长速度也非常迅速。并且大部分肺癌患者到医院确诊的时候已经是晚期或者发生了转移，失去了手术机会，只能选择化疗、放疗，这些治疗手段能阻止癌细胞的生长。然而化疗经常伴随着严重的副作用，给患者带来痛苦，并且对于大部分患者来说，化疗会在一段时间后失效，导致肿瘤的生长甚至转移。

　　怎样才能杀灭癌细胞又不伤害人体正常细胞呢？要回答这个问题，我们首先要知道癌细胞与正常细胞有什么差异。随着研究的进展，我们发现肺癌患者中有大量基因变异的存在，所以根据癌细胞的特征作为靶点，制定的治疗方案就叫做靶向治疗，目的是以最小副作用达到最大疗效，真正使患者受益。肺癌有哪些治疗靶点？目前针对肺癌的研究发现了EGFR、ALK、KRAS、ROS等靶点。其中针对EGFR、ALK的药物已经获得FDA批准上市。

　　经过了几代的发展，目前AZD9291（Osimertinib，商品名TAGRISSO）已经是第三代EGFR靶向药物。AZD9291的疗效怎么样，为什么会被FDA批准上市呢？2013年3月，为了评价AZD9291的疗效，在美国开展了一项针对晚期非小细胞肺癌患者的临床试验，代号NCT01802632。

　　一共有253名接受治疗后失效的晚期非小细胞肺癌患者参加临床试验，口服AZD9291进行靶向治疗。对患者进行基因检测，选取127名有EGFRT790M突变的患者和61名没有EGFRT790M突变的患者考察。

　　结果发现AZD9291在EGFRT790M突变阴性患者中的有效率是21%，在EGFRT790M突变阳性患者中的有效率达到61%。也就是说，对于晚期肺癌的患者，如果通过基因检测发现了T790M突变，那么使用AZD9291的疗效将是没有T790M突变患者的三倍。同时我们也看以看出，对于第一代EGFR靶向药物耐药的患者来说，即使是EGFRT790M突变阴性，21%的有效率也是一个不错的成绩。

　　那么靶向药物是如何起作用的呢？

　　EGFR和ALK基因发生变异的肿瘤细胞与正常细胞有明显的差异，他们生长迅速，不受控制，就像突然出现在某个城市里出现的暴乱份子，我们能不能因此就发射原子弹把这个城市夷为平地呢？当然不行！因为还有很多无辜平民。所以我们要派出精英部队，细致排查，找出暴乱份子并且杀灭，还尽量不要干扰平民。靶向药物正是这样一批精英部队，他们找出EGFR或者ALK基因发生变异的肿瘤细胞，将他们就地正法。

　　肺癌患者可能使用哪些靶向药物？其他癌症患者能用这些药吗？

　　到目前为止，已经上市的针对EGFR突变研发的靶向药物包括：

　　第一代针对EGFR的靶向药是吉非替尼和特罗凯/厄洛替尼。但是超过一半的病人是因为EGFR基因又产生了一个新的突变：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M，这个突变直接导致第一代药物失效。

　　第二代EGFR抑制剂，代表产品是阿法替尼，它不仅和第一代药物一样，能抑制两种主流EGFR突变，同时还能抑制新的T790M突变。但是第二代药物在临床上的效果令人失望，主要原因是第二代药物虽然抑制新蛋白突变能力更强，它抑制正常EGFR的能力也比第一代药物更强，因此出现的副作用也更严重，这直接影响了对病人的给药剂量和频率。

　　第三代EGFR靶向药也就孕育而生，第三代EGFR靶向药物现在上市的是阿斯利康公司的Osimertinib，商品名为TAGRISSO，药物代号AZD9291。

　　此外，FDA在2015年批准了EGFR靶向单抗类药物Portrazza(necitumumab)，推荐联合两种化疗药物，吉西他滨和顺铂，治疗未经治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌患者。正在进行的临床研究还包括PORTRAZZA结直肠癌研究，未来Portrazza也可能有望用于结直肠癌的治疗。

　　EML4-ALK融合基因是肺癌靶向治疗的另一个重要靶点。大约5%的NSCLC患者有ALK基因的重排。ALK重排的肿瘤依靠ALK生长和存活且对ALK抑制剂敏感，例如克唑替尼。但大部分在12个月内由于耐药性的产生而复发。第一代靶向药物克唑替尼是一种口服的小分子ALK酪氨酸酶抑制剂。

　　色瑞替尼是ALK的第二代TK抑制剂，有效率约为克唑替尼的20倍。色瑞替尼的适应症为抵抗或无法耐受克唑替尼的患者。临床前研究表明，色瑞替尼在转移性ALK阳性肺癌患者临床试验研究中，163名ALK融合阳性患者的有效率达到54.6%。

　　艾乐替尼（Alectinib）是一种针对ALK和RET酪氨酸激酶抑制剂。艾乐替尼可在多种ALK融合，扩增或激活的细胞系中降低肿瘤细胞生存力。在克唑替尼耐药的ALK阳性肺癌患者疗效的临床试验研究中，138名ALK融合阳性患者的有效率达到48%。

　　在人类与肿瘤抗争的过程中，肿瘤也会通过自身的进化对我们采用的药物进行抵抗，导致肿瘤细胞耐药。但终归魔高一尺，道高一丈，不断有新的药物开发出来。虽然开发抗癌新药过程中有很多挫折，但整个领域明显是在进步的，新的靶向药物和免疫药物都给我们带来了很大的希望。如果你不幸得了癌症，请不要灰心，如果你对药物产生了抗性，也不要放弃，不仅因为乐观的心态是增强免疫系统对抗癌症的利器，同时，我们正在为之奋斗的下一个药物也许就能治好你！