揭秘CAR-T：免疫疗法的新尝试

　　11月23日，巨诺（JUNO）公司宣布暂停JCAR015二期试验，因试验中出现了2例患者出现了脑水肿，1例死亡。而该项研究中药物的主要适应症为成人复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）。

　　前几日，礼来制药公司研发治疗阿尔兹海默病的3期临床试验也宣布失败。这两则消息在医药圈炸开了过锅。身在肿瘤圈的我们更关注的是近来同样吸引眼球来自巨诺公司的CAR-T（音译：卡替）疗法。

　　有患者朋友特别想了解CAR-T这么新的疗法，瓶颈出在哪里。为什么被媒体以及科研大牛都寄予厚望，CAR-T是否真的能像大家期盼的那样成为癌症治疗变革中的又一颗明星呢？量子君今天就和大家聊聊CAR-T的故事。

　　免疫疗法的新成员

　　众所周知，人类对抗癌症的药物治疗已经历了数次变革，第一次的突破还处在战争年代，也是现今国内最为常用的细胞毒性药物——化疗。

　　第一个化疗药物氮芥其实就是二战中常用的生化武器芥子气的类似物，科学家意外发现他竟能杀伤淋巴瘤细胞，进而将其延伸运用到了淋巴癌患者身上。

　　第二变革出现在针对肿瘤的单克隆抗体上市，97年的罗氏重磅药物Rituxan（Rituximab，利妥昔单抗）获得了FDA的批准。紧接着01年，第三次变革靶向药出世，诺华的Gleevec（Imatinib，盐酸伊马替尼）被批准用于白血病，而如今最火的免疫疗法PD-1抑制剂OPDIVO（Nivlumab，纳武单抗）则在14年得到批准。

　　一次又一次的变革却仍未解决一些遗留的问题，也没有哪位科学家或者临床医生有底气地说可以“治愈”癌症。

　　其中难点有二：

　　1.化疗杀敌一千自损八百的副作用让许多身体虚弱的癌症患者难以承受。

　　2.靶向药物或是单抗常常会在前期得到高反应率，而后却带来耐药或是疾病进展、病灶转移的情况。

　　在现今生命科学的水平，对癌症机制的研究停留在“原癌基因或抑癌基因突变导致细胞恶性增殖”的层面时，对于医生以及病人更务实的思路则是将“癌症”拖延成“慢性病”。在谈“治愈”前，先将病情得以控制。

　　因此，副作用小、反应率高，从机理上讲，含着金钥匙出身的免疫疗法一出世就引人瞩目，也被寄予厚望。能够调用自身的武器，精确打击、抵御癌细胞的侵袭，听上去简直完美。

　　CAR-T说新不新

　　CAR-T即ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，中文是指嵌合抗原受体细胞免疫疗法。

　　其实T细胞作为一类免疫细胞，本身就具备杀伤肿瘤细胞的特性，如果将T细胞比喻成警察，癌细胞比喻成“坏蛋”。通常，对于这些“坏蛋”，患者自身所具备的“警察”数量还不够多，“侦查能力”还不够强大。比如癌细胞可以在自身涂上一些“PD-1”的伪装，逃过警察的检查。

　　所以科学家就尝试将一部分这样的警察经体外的“培训”和“改造”后，回输至患者体内。这时，强大且数量充足的T细胞，就足以准确控制住“坏蛋”，使得病人的病情得以控制。

　　其实早期，NCI早已利用过相同的思路进行了ACT（adoptivecelltransfer）疗法的研究，但是移植的免疫细胞缺乏能够特异性识别肿瘤细胞的特性而失败。再来看看CAR-T的研发史，如同我们的苹果手机从1代升级至7代一样，CAR（嵌合抗原受体）从一代到三代也受到了多次改良，

　　第一代CAR，早在1989年就有科学家发表了一代CAR-T作用于细胞层面的文章。就像乔布斯发布的1代原型机一样，基本的功能都有了。但2006年对其进行临床试验总结的时候却发现疗效差强人意。究其原因是因为第一代CAR-T细胞在病人体内很快就会耗竭，其持久性很差，以至于CAR-T细胞还没有来得及接触到大量的肿瘤细胞时就已经凋亡了。

　　第二代CAR，为了改进杀伤效果，增加了一段共刺激信号，抗原特异性不变，但是T细胞增殖以及细胞因子的分泌量大为增加。换句话说，相比第一代，警察的“侦查能力”没有质的变化，但是“数量”却大为增加。这样最终的结果增强了肿瘤细胞裂解的记忆效应以及CAR介导的杀伤效应。

　　第三代CAR，除了已有的共刺激信号一，还额外增加新的共刺激信号二，也就是说警察的“侦查”能力同样得以提高。一些研究报道，表达第三代CAR的重组T细胞在抗肿瘤活性、存活周期及细胞因子释放方面均显著提高。但是具体在患者体内的情况，仍待试验研究。最最新的还有第四代，加入了细胞因子或共刺激配体。

　　虽然基础试验已经发展到第三代甚至第四代，但是现如今针对急淋（ALL），反应率在80%以上的临床试验，基本用的仍旧是第二代的CAR-T细胞。

　　CAR-T那么美好，

　　离患者使用还有多远？

　　1）疗效仅限于血液性肿瘤

　　CAR-T疗法在B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗中疗效最明显。此次叫停的JCAR015一期临床数据显示它在急性淋巴细胞白血病人身上的完全缓解率达到87%（也是菠萝兄文章中提到的那项实验），但是60%的病人在治疗后复发或是疾病得到进展。并且CAR-T目前只能治疗部分的血液性肿瘤，对于的实体瘤的效果并不明显。对于实体瘤，关键在于无法攻克实体瘤特有的“保护层”，学术上称之为肿瘤微环境（TME），例如现在非常火的PD-1药物就是使得PD-1这一受体/配体失效，攻克TME这一保护层。诺华公司的试验已证实，改造后的CAR-T细胞还无法接触到这一部分肿瘤。

　　2）产生了新的副作用

　　虽然对比化疗药物，在细胞毒性副作用上，CAR-T要小很多。但是临床试验中CAR-T却产生了一些在化疗药物中很少出现的细胞因子风暴、脑病、和B细胞发育不全等一些新的副作用。

　　细胞因子是一些免疫细胞或非免疫细胞分泌出的一些小分子蛋白，用于调控细胞生长和免疫应答。比如我们常说的白细胞介素IL、肿瘤坏死因子TNF、生长因子GF等。而出现细胞因子风暴（CytokineStorm）时，病人容易出现急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭。

　　说了那么多，小编想说，光这一项细胞因子风暴就够医生头疼的了。

　　回头来看，对一项新的疗法，评估疗效和副作用在临床试验中就是极为重要的，然而CAR-T在这两项的评估中的成绩却令人担忧。

　　虽然商业投资人以及前线的研究者有鼓吹CAR-T的疗法之嫌，但是作为身在肿瘤圈的我们还是肯定这一疗法的积极作用。作为一项已走上临床试验的免疫疗法，CAR-T还是丰富了人们对于肿瘤治疗以及免疫学的认知，不失为一项有意义的尝试。

　　失败是成功之母，此次研究失败，并不意味着CAR-T的失败，JUNO仍在继续一些靶标为WT-1、CD22、L1-CAM的CAR-T以及TCRT（Tcellreceptortechnology）的试验。所有研究人员都在关注他们的最新进展。最后引用一句名言共勉，革命尚未成功，同志仍需努力！