肺癌的免疫治疗药物

　　肺癌的发病率在我国一直居高不下。最新统计数据显示，肺癌是我国男性第一大癌症，女性第二大癌症，而且肺癌发病率正以每年26.9%的速度增长，预计2025年还会有100万人患肺癌，届时我国也将成为世界第一肺癌大国。

　　对于肺癌，预防是最关键的，禁烟戒烟刻不容缓。但对于那些已经是肺癌的患者来说，治疗更迫在眉睫。令人惊喜的是，最近肺癌治疗领域有很多新的进展，比如目前很火热的免疫治疗方法，这些新的治疗方法也给众多肺癌患者带来了“福音”。

　　什么是免疫治疗？

　　免疫治疗是利用机体自身的免疫系统来对抗癌症，其中最热门的是PD-1/PD-L1免疫疗法，即PD-1/PD-L1抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂是通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，而PD-1/PD-L1信号通路在癌症逃离免疫系统的追杀中起着重要的作用。

　　目前有哪些PD-1/PD-L1抑制剂？哪些患者能从免疫治疗药物中获益？

　　针对肺癌患者的PD-1/PD-L1抑制剂有：靶向PD-1的纳武单抗（Opdivo，nivolumab），派姆单抗（Keytruda，pembrolizumab）和靶向PD-L1的atezolizumab,durvalumab,avelumab。

　　（1）纳武单抗（Opdivo，nivolumab）

　　纳武单抗是抗人程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)免疫检查点单克隆抗体。2015年3月4日，美国FDA批准纳武单抗新适应症，用于治疗晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。

　　试验内容：纳武单抗治疗鳞状非小细胞肺癌的疗效基于随机试验的272名NSCLC患者，他们当中有135人接受纳武单抗治疗，有137人接受多西他赛治疗。研究旨在测试患者在开始治疗后的生存时间。纳武单抗治疗鳞状非小细胞肺癌的有效性通过一项单组试验得到支持，试验的受试者为先前接受铂类为基础治疗及至少一种其它系统方案治疗后疾病出现恶化的患者。这项研究旨在检测客观缓解率(ORR)。

　　疗效：272名患者参与的临床试验结果显示，接受纳武单抗的患者平均活了32个月，长于那些接受多西他赛治疗的患者。单组试验结果显示，15%的受试者肿瘤缩小超过30%，其中59%的患者有6个月或更长时间的响应。

　　安全性：纳武单抗最常见的副作用是疲劳、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、恶心和便秘。最严重的副作用是严重免疫介导副作用，涉及到健康器官，包括肺、结肠、肝脏、肾脏及产生激素的腺体。

　　2015年10月9日，美国FDA又批准了纳武单抗用于治疗以铂类为基础化疗或化疗后疾病进展的晚期（转移性）非小细胞肺癌患者。该批准也扩大了纳武单抗的适应症范围，非鳞状患NSCLC患者也可以用纳武单抗进行治疗。

　　试验内容：纳武单抗用于这一适应症的安全性及有效性在一项国际、开放、随机研究中得到证明，该研究的受试者为582名以铂类为基础化疗及合适生物治疗药物治疗或治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者。受试者以Opdivo或多西他赛进行治疗。主要终点为总生存期，次要终点为客观缓解率（肿瘤经历完全或部分缩小患者的百分比）。

　　疗效：那些以纳武单抗治疗的患者平均生存了12.2个月，相比之下，那些以多西他赛治疗的患者平均生存了9.4个月。此外，19%的纳武单抗治疗患者其肿瘤经历了完全或部分缩小，这一效果平均持续17个月，相比之下，以多西他赛治疗的患者有12%人其肿瘤经历了完全或部分缩小，效果平均持续了6个月。

　　安全性：纳武单抗最常见的副作用是疲劳、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽和便秘。纳武单抗也可能引起严重的副作用，这种副作用由纳武单抗对免疫系统的作用导致。这些严重的免疫介导副作用涉及健康的器官，包括肺、结肠、肝脏、肾脏、产生激素的腺体和大脑。

　　2016年12月，施贵宝在WCLC上公布了免疫组合疗法纳武单抗+易普利姆玛（Yervoy）一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的一项Ib期临床研究（CheckMate-012）的更新数据。

　　试验内容：本次公布的更新数据来自于一项名为Checkmate-012的临床试验，该试验入选了既往未接受化疗的晚期NSCLC患者，随机分成3组：每2周一次的纳武单抗3mg/kg单药，或者，联合每12周（Q12W）或每6周（Q6W）一次的易普利姆玛1mg/kg治疗。主要研究终点为安全性和耐受性，次要终点包括客观缓解率（肿瘤缩小至少30%的患者比例）和无进展生存，并探索分析总生存。

　　疗效：今年6月曾经公布过各个治疗组的数据。本次更新数据则包含了随访长达16个月后的两个联合组合并数据，获得了一致的结果。纳武单抗联合治疗相比单药治疗效果更好，特别是PD-L1阳性（>1%癌细胞表达PD-L1）和强阳性（PD-L1>50%）患者的优势更加明显。所有纳武单抗联合用药患者中，无论PD-L1状态如何，客观缓解率几乎都是单用纳武单抗的2倍（阳性者缓解率超过50%，强阳性者缓解率超过90%），中位无进展生存期（PFS）为8个月，1年总生存率76%。纳武单抗联合用药的PD-L1阳性亚组患者的中位PFS和1年总生存率分别为12.7个月和87%，而其中的PD-L1强阳性者中位PFS截至目前尚未达到，1年总生存率100%。

　　安全性：纳武单抗+易普利姆玛联合用药的治疗相关不良事件发生率与之前报道的相似。Q12W、Q6W联合治疗组治疗相关任何等级不良事件发生率分别84%和74%，3/4级不良事件发生率分别为42%和31%。Q12W和Q6W联合治疗组因任何等级不良事件导致的停药率为18%，因3/4级不良事件导致的停药率为8%。

　　（2）派姆单抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）

　　派姆单抗是一种PD-1阻断抗体。2015年10月2日，FDA批准派姆单抗二线治疗肿瘤表达PD-L1的、含铂化疗进展或术后疾病进展的转移性NSCLC患者，剂量为每3周2mg/kg。

　　试验内容：FDA对派姆单抗这一适应症的加速评审基于肿瘤的缓解率和缓解持续时间，并没有明确的生存期或者疾病相关症状的改善。

　　疗效：患者总缓解率ORR为41%（25/61），所有的缓解都是部分缓解。有84%的患者出现持续缓解（21/25），其中11名患者缓解时间长达6个月甚至更久。

　　安全性：免疫介导的不良反应主要有肺炎、结肠炎、肝炎、下垂体炎、甲状腺机能亢进或减退、1型糖尿病和肾炎。

　　2016年10月24日，美国FDA批准派姆单抗一线治疗PD-L1表达强阳性（≥50%肿瘤细胞表达PD-L1）但EGFR和ALK突变均为阴性的转移性NSCLC。这使得派姆单抗成为目前唯一获批的一线治疗NSCLC的抗PD-1免疫疗法。

　　试验内容：该获批主要是基于一项随机、开放性的III期临床试验（KEYNOTE-024）数据，比较了派姆单抗单药治疗与标准铂类药物化疗对转移性鳞状（18%）或非鳞状（82%）NSCLC的治疗效果。研究招募了305例既往未接受过系统化疗且未携带EGFR或ALK突变的PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC患者，随机给予派姆单抗（200mg每3周1次）或标准化疗（培美曲塞+卡铂，培美曲塞+顺铂，吉西他滨+顺铂，吉西他滨+卡铂或紫杉醇+卡铂）。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点是总生存期（OS）和总有效率（ORR）。

　　疗效：派姆单抗组中位PFS为10.3个月，化疗组为6.0个月。派姆单抗组的6个月估计总生存率为80.2%，而化疗组为72.4%。派姆单抗组的有效率高于化疗组（44.8%VS27.8%），中位缓解时间更长（尚未达到VS6.3个月）。

　　安全性：派姆单抗组各个级别的治疗相关不良反应发生率更低（73.4%VS90.0%），并且3到4级不良反应的发生率也较低（26.6%VS53.3%）。

　　最近，默克公司又继续发力，向FDA提交了派姆单抗联合化疗药物培美曲赛、卡铂一线治疗晚期NSCLC病人的申请。FDA已接受审查默克公司的申请，并授予其优先审评资格，表示会在5月10日对该申请作出决定。

　　试验内容：默克的申请是基于KEYNOTE-021研究中G队列的数据。123例既往未接受过治疗且不携带EGFR或ALK突变的转移性晚期NSCLC患者（不考虑PD-L1表达水平）接受派姆单抗200mg每3周1次+培美曲塞500mg/m2每3周1次+卡铂5AUC5mg/mL/min每3周1次（给药4次）。

　　疗效：和单独进行化疗相比，派姆单抗和化疗药物培美曲赛、卡铂一起使用将提高反应率及无进展生存期。在平均10.6个月的治疗期中，联合疗法组的病人有55%产生反应，化疗组仅为29%，二者的无进展生存期分别为13个月和8.9个月。

　　安全性：派姆单抗联合化疗的安全性与以往研究中一致。

　　（3）Atezolizumab（商品名Tecentriq）

　　Atezolizumab是一个程序性死亡配体1（PD-L1）的阻断抗体。2016年10月，FDA批准Atezolizumab用于治疗在含铂化疗期间或之后病情恶化的转移性非小细胞肺癌。

　　试验内容：此次批准是基于两项临床研究（OAK和POPLAR）的有效结果。Atezolizumab剂量为1200mg，60分钟静脉点滴，每3周一次，直到疾病恶化或发生不可接受的毒副作用。

　　疗效：和多西他赛相比，Atezolizumab可延长总生存期4.2个月和2.9个月。在OAK临床研究中，Atezolizumab和多西他赛治疗的总生存期分别为13.8个月和9.6个月；在POPLAR临床研究中，Atezolizumab和多西他赛治疗的总生存期分别为12.6个月和9.7个月。

　　安全性：Atezolizumab最常见的不良反应（≥20%）为疲劳、食欲不振、呼吸困难、咳嗽、恶心、肌肉骨骼疼痛和便秘。最常见的3-4级副作用（2%）为呼吸困难、肺炎、缺氧、血钠降低、疲劳、贫血、肌肉骨骼疼痛、肝脏转氨酶增高、吞咽困难和关节疼痛。和免疫相关的副作用包括肺炎、肝炎、结肠炎和甲状腺疾病。

　　（4）Durvalumab

　　Durvalumab是一种选择性程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体。最近的研究表明，Durvalumab联合Tremelimumab治疗晚期NSCLC患者显示出有良好的抗肿瘤活性，且毒性反应可耐受，不论患者的PD-L1水平如何。

　　试验内容：这是一项开放标签的、多中心、非随机的Ⅰb期试验（Study006），共入组了102名免疫治疗初治的局部晚期或转移性NSCLC患者。Durvalumab的剂量为每4周3mg/kg、10mg/kg或20mg.kg共13周，或者Durvalumab每2周10mg/kg共26周。Tremelimumab的剂量为每4周1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg共6周后改为每12周给药一次共3周。

　　疗效：患者最大耐受剂量为每4周Durvalumab20mg/kg及每4周Tremelimumab1mg/kg。在接受10-20mg/kg的Durvalumab+1mg/kg的Tremelimumab的26名患者中，总缓解率ORR为23%。9名PD-L1阳性患者ORR为22%，14名PD-L1阴性的患者ORR为29%，两者差别不大。

　　安全性：最常见的3到4级副反应是腹泻、结肠炎和脂肪酶升高。29名患者由于副反应终止治疗，3名患者因治疗而相关副反应而死亡，每4周Durvalumab10mg/kg+Tremelimumab1mg/kg中有1名患者死于重症肌无力，每4周Durvalumab20mg/kg+Tremelimumab1mg/kg组中有1名患者死于心肌包液，每4周Durvalumab20mg/kg+Tremelimumab3mg/kg组中有1名患者死于神经肌肉疾病。

　　（5）Avelumab

　　最新临床研究显示，Avelumab一线治疗晚期非小细胞肺癌临床获益良好，抗癌活性持久。

　　试验内容：这是一项大型多中心的Ⅰ期临床试验JAVELIN，旨在探究Avelumab一线治疗多种实体肿瘤的有效性。其中在NSCLC队列中，共纳入了156名无EGFR突变或ALK阳性，既往未接受过任何系统治疗的Ⅳ期或复发NSCLC患者。所有患者均接受每2周一次的Avelumab治疗（10mg/kg，静脉给药），直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性作用或患者退出研究。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。

　　疗效：中位随访13周后，Avelumab的ORR为22.4%，中位PFS为17.6周。有2名（1.3%）获得完全缓解，33名（21.1%）患者获得部分缓解，67名（42.9%）患者疾病稳定，40名（25.6%）出现疾病进展，14名（9%）无法评估。而且64.3%的患者出现肿瘤缩小，其中28.6%的缩小比例达30%或以上。患者的中位治疗时间为20周，64名（41.0%）患者继续接受Avelumab治疗。24周的PFS率为37.2%。Avelumab治疗后，患者很快出现缓解，最早缓解出现在12周。至数据截止时，仍有68.6%的患者处于持续缓解状态。

　　安全性：与Avelumab治疗相关的不良反应发生率为66%（103/156）。最常见的不良反应是静脉注射相关反应（17.9%）和乏力（17.3%）；其中，3级以上不良反应发生率分别为3.2%（5例）和2.6%（4例）。无治疗相关死亡事件。

　　需要注意的是，大部分PD-1/PD-L1表达水平高的患者都能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益，但是也有部分PD-1/PD-L1表达水平高的患者对从PD-1/PD-L1抑制剂没反应或者有些PD-1/PD-L1表达水平低的患者也能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。因此，PD-1/PD-L1表达水平可作为使用PD-1/PD-L1抑制剂中的参考，而不是绝对的。对于PD-1/PD-L1抑制剂的最佳获益人群的筛选还需要更可靠的标记物出现。

　　肺癌免疫疗法为大部分PD-1/PD-L1表达水平高的患者带来了良好的生存获益，患者可以通过PD-1/PD-L1水平检测来确定从免疫药物中获益的可能性有多大。相信随着科学的发展，还将会有更多免疫治疗药物和更准确的免疫治疗标记物出现，肺癌患者的生存期也将越来越长。