5 分钟掌握晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展

　　肺癌患者确诊时大多已出现转移，过去化疗是延长患者生存的唯一有效方式，而靶向治疗的发展颠覆了这种状态。来自科罗拉多大学的Hirsch教授在TheLancet上对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗方案做了系统综述。

　　驱动突变靶向治疗

　　大多数驱动突变是互斥的，每个NSCLC患者体内只存在其中的一种，靶向药物抑制驱动能够诱导显著的肿瘤应答，相比传统细胞毒性药物，其应答率更高、患者无病生存（PFS）和总生存（OS）更长。目前的靶向驱动突变包括常见的EGFR突变、KRAS突变、ALK易位，以及不常见的ROS1易位、RET易位、BRAF突变、HER2突变、NTRK易位、MET扩增或突变。

　　在肺腺癌中驱动突变的比例约为：EGFR15%，KRAS25%，ALK7%，HER22%，BRAFV600E2%，ROS12%，RET2%，NTRK10.5%，MET3%，MAP2K10.5%，PIK3CA1%，NRAS0.5%。

　　1.常见的驱动突变

　　（1）EGFR突变

　　多项大型III期临床试验证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR突变阳性NSCLC的效果优于化疗，因此几乎所有的指南都推荐EGFRTKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。

　　研究显示不同位点EGFR突变患者对不同的EGFRTKI的反应存在差异，相比传统化疗，阿法替尼能够显著提高第19号外显子（del19）EGFR突变患者的OS，而对第21号外显子突变无显著优势；而第20号外显子插入突变的患者对目前市场上所有的EGFRTKI都不敏感。

　　该研究还显示阿法替尼的疗效似乎略优于吉非替尼，二者的中位PFS分别为11.0月和10.9月，HR为0.73。因此药物的选择应该综合考虑患者的体力状态、治疗的便利性以及不良反应，如吉非替尼更易发生肝毒性反应，而阿法替尼更易发生腹泻和皮肤毒性反应。

　　此外，研究显示吉非替尼联合铂类化疗的患者出现疾病进展后继续使用吉非替尼不能延长PFS，因此不建议联合使用TKI和化疗。

　　（2）KRAS突变

　　KRAS突变是肺癌最常见的驱动突变，但其靶向药物的发展并不乐观。KRAS突变有很多不同的类型，它们可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS突变与TP53、STK11、CDKN2A/B等基因突变相关，不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模式，比如高表达ERBB3和E-cadherin的上皮表型，或高表达波形蛋白、FGFR1和FRS2的间充质表型，不同表型的肿瘤可能需要不同的治疗。

　　临床前研究显示成纤维生长因子受体（FGFR）拮抗剂能够抑制曲美替尼的药物抵抗，并且对于KRAS突变的肺癌，尤其是间充质表型的肿瘤有效。

　　（3）ALK易位

　　2007年的统计数据显示约3%～5%的NSCLC存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究显示克唑替尼能够显著延长ALK阳性肺癌患者的PFS，因而克唑替尼在美国、欧洲和日本均被批准用于肺癌患者治疗。

　　但克唑替尼的耐药不容忽视，其最主要的耐药机制是ALK继发突变，目前已知的突变包括1151Tins、Leu1152Arg、Cys1156Tyr、Ile1171Thr、Phe1174Leu、Val1180Leu、Leu1196Met、Gly1202Arg、Ser1206Tyr和Gly1296Ala。

　　目前仍需要等待更完整的数据才能判断目前新型ALK抑制剂能否作为一线治疗方案或克唑替尼耐药后的二线治疗方案。

　　2.不常见的驱动突变

　　为了改善不存在EGFR突变或ALK易位的NSCLC患者的预后，研究者识别出了很多新型驱动突变，作为治疗的靶点。

　　（1）ROS1易位

　　NSCLC患者中约有1%～2%存在ROS1基因易位，以腺癌、年轻患者、不吸烟者为主。克唑替尼已被FDA批准用于ROS1阳性NSCLC患者的治疗。色瑞替尼、卡博替尼等ROS1抑制剂仍在临床试验阶段。

　　（2）RET易位

　　NSCLC患者中约有1%～2%存在RET基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞癌患者中多见。多靶点TKI对RET激酶有效，如凡德他尼、卡博替尼、盐酸阿雷替尼、阿帕替尼等，目前处于临床1或2期试验阶段。

　　（3）BRAF突变

　　BRAF是KRAS下游的重要信号分子，能够激活MAP激酶通路。约2%的肺癌患者存在BRAF突变，尤其是吸烟的腺癌患者多见，其中一半为BRAFV600E突变。BRAF抑制剂能够使RAS信号代偿性增加，因此研究者观察了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的疗效，结果显示BRAFV600E突变阳性肺癌患者联合用药的应答率更高，非BRAFV600E突变患者的治疗仍有待进一步研究。

　　（4）HER2突变

　　1%～2%的NSCLC患者存在HER2突变，女性、不吸烟者和腺癌多见。目前针对HER2突变的靶向治疗药物的效果存在争议，有待进一步研究。

　　除了上述突变之外，NTRK易位和MET扩增或突变也可见于肺腺癌，而鳞状细胞癌的驱动突变报道较少，目前已知的包括FGFR1扩增和DDR2突变。

　　肿瘤细胞增殖和存活相关的重要分子

　　主要包括EGFR单克隆抗体和抗血管生成剂：

　　EGFR信号通路在肺癌形成过程中发挥着重要作用，EGFR蛋白广泛表达于支气管发育不良，鳞状细胞癌多见EGFR的过表达和激活。研究显示EGFR单抗能改善鳞状细胞癌的总生存，Necitumumab已被FDA和EMA批准用于晚期鳞癌患者的治疗。

　　血管生成是NSCLC发生、生长和转移的必经过程，VEGF是血管生成的主要调节分子，VEGF表达增加往往提示预后不佳，VEGF受体拮抗剂在临床试验中显示出良好的疗效，其中雷莫芦单抗（ramucirumab）已被EMA和FDA批准用于临床治疗。

　　免疫检查点

　　近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系受到越来越多的关注，尤其是肿瘤细胞躲避免疫监视即免疫逃逸的分子机制。抑制免疫逃逸的免疫靶向治疗在晚期NSCLC疗效显著。

　　抑制性检查点分子是目前最常见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）。CTLA-4能够抑制激活的T细胞结合树突状细胞表面的CD80或CD86；PD-L1或PD-L2通过结合T细胞表面的PD-1同样能够抑制T细胞激活。