肺癌治疗新方向

　　当前，分子靶向疗法和免疫疗法是肺癌治疗领域的热门方向，有研究人员认为，随着精准医疗时代大幕的徐徐拉开和自身优越的治疗效果，分子靶向疗法和免疫疗法或可在未来取代化疗。然而不可否置的是，细胞毒性化疗仍然是肺癌治疗的必要部分。对于局部肺癌患者，化疗联用手术或放疗是目前可提高治愈率的仅有系统性疗法。对于转移性癌症和靶向疗法耐药的患者，化疗可改善患者的生存时间和生活质量，是治疗策略中不可或缺的部分。此外，化疗药物还可以潜在调节患者免疫系统，增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。

　　化疗可使早期肺癌患者实现治愈

　　除了驱动突变和PD-L1表达阳性外，细胞毒性化疗联合手术和/或放疗是目前有机会使早期非小细胞肺癌患者治愈的仅有系统性疗法。外科切除术后，基于顺铂的辅助疗法可明显改善IB-IIIA期肺癌患者的生存期，而新辅助疗法可以使患者获得与常规辅助疗法相近的治疗效果，而在药物耐受性、剂量传递方面有明显优势，此外不管在影像学上还是病理学上，新辅助疗法对化疗的间隔疗效也优于传统辅助疗法。

　　多项随机对照研究发现，对于瘤体较大的N2期或N3期非小细胞肺癌，放疗联用化疗的治疗策略可明显延长患者生存期。对于肺上沟瘤患者，外科术前开展同步放化疗现已成为标准的治疗方案。

　　对于接受完全切除术的RGFR突变肺癌患者，辅助酪氨酸激酶抑制剂可改善治疗效果，并延长疾病复发时间，然而尚无前瞻性研究证实EGFR靶向疗法可提高实现治愈的患者比例。目前，美国国家癌症研究所（NCI）资助了ALCHEMIST研究计划，强调细胞毒性化疗作为肺癌根治疗法的基础部分。此外，研究人员还准备纳入评估在化疗结束后给予T细胞检查点抑制剂nivolumab的治疗效果。

　　综上，化疗仍是局部非小细胞肺癌治疗所必需的组成部分，可以根除肿瘤微小转移，在很大程度上使患者实现治愈。然而，这并不意味着化疗在治疗早期肺癌上取得了圆满成效，还仍然存在着巨大的发展空间。在未来，化疗方案很可能会保留，靶向疗法和免疫疗法将会与化疗强强联手，而并不会简单地取代化疗。

　　化疗可改善晚期肺癌患者的生存时间

　　20世纪70年代开展的随机对照研究，比较了化疗与维持疗法或安慰剂之间的疗效差别，结果发现，未采取化疗的患者中位生存期为9-17个月，总体生存期在1年以上的患者比例为10%-15%，而近年来的研究发现，经化疗治疗后，51%-58%的患者可达到1年以上的生存时间。

　　在2009年至2011年的一系列共纳入364例晚期肺腺癌患者的研究中，经基于铂类/培美曲塞的一线化疗方案治疗后，52例（14%）患者治疗时间超过1年。一线化疗方案实现长期获益的患者虽然比例较低，但与抗PD-1单药疗法实现长期获益的患者比例相差无几。近年来KEYNOTE-001的最新研究结果表明，PD-L1表达阳性的肺癌患者经一线Pembrolizumab治疗后，54%患者的无进展生存期可长达1年。

　　在靶向治疗时代，多个随机对照研究对比了化疗与靶向疗法之间的治疗效果，结果发现，致癌基因驱动的肺癌患者对化疗的治疗反应性更为明显。IPASS研究项目比较了吉非替尼与卡铂联用紫杉醇治疗晚期肺癌的效果差异，研究结果发现，EGFR突变阳性肺癌患者的化疗治疗响应率（47%）是EGFR突变阴性肺癌患者治疗响应率（24%）的2倍。

　　PROFILE1014和PROFILE1007研究项目比较了克唑替尼与化疗在作为一线和二线疗法治疗ALK基因融合阳性肺癌患者的效果差异，结果显示，作为一线疗法时，顺铂和紫杉醇的治疗有效率为45%，而作为二线疗法时，培美曲塞或多西他赛的治疗有效率仅为20%。在先前评估同样药物、但未对患者进行筛选的研究中，化疗的治疗有效率则要低于PROFILE1014和PROFILE1007的研究结果。

　　化疗的未来发展方向

　　目前可以认为，细胞毒性化疗的获益已经趋于稳定，这可能是药物本身的治疗效果所致，但我们仍希望化疗联合分子靶向疗法或免疫疗法能够进一步提高治疗效果。

　　化疗联合分子靶向疗法

　　肿瘤细胞模型的研究发现，与给予常规连续剂量的吉非替尼相比，在化疗前立即给予高脉冲剂量的吉非替尼可有效刺激和激活肿瘤细胞，显著增强化疗的抗肿瘤效果。在随后的临床研究阶段，在卡铂联合紫杉醇治疗前2天，每天给予EGFR野生型肺癌患者1500mg剂量的高脉冲吉非替尼，可较单给予化疗药物或化疗后给予2天高剂量吉非替尼显著提高治疗有效率和患者的生存时间。综合上述及其他相关的研究结果证实，化疗联合EGFR靶向疗法的安全性较好，或可成为EGFR突变阳性肺癌患者的有效治疗策略。

　　随着生物工程技术的不断发展，浮现出许多新型的治疗药物，比如将细胞毒性化疗药物与靶向药物结合在一起的抗体-药物偶联剂。随着ado-trastuzumabemtansine和brentuximabvedotin分别被FDA批准用于治疗HER2阳性乳腺癌和CD30阳性淋巴瘤，许多治疗肺癌的抗体-药物偶联剂正处于研发阶段。

　　化疗联合免疫疗法

　　目前研究认为，化疗和抗肿瘤免疫疗法之间的关系具有抑制和促进的双向作用。已有的肿瘤浸润淋巴细胞可明显增强某些实体瘤对化疗的治疗敏感性，而化疗抗肿瘤的效果又可以参与调节免疫系统，具体机制包括：通过释放和表达肿瘤特异性抗原，以增加肿瘤组织的抗原性；上调表达主要组织相容性复合体；诱导树状突细胞的抗原呈递；抑制肿瘤微环境中的特异性免疫抑制细胞功能，如骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Treg）。因此在广义上讲，传统的化疗方案也属于免疫疗法的一种类型。

　　今年ASCO会议上报道了化疗联合PD-1或PD-L1靶点阻断疗法的治疗效果，其中KEYNOTE-021研究中，pembrolizumab/卡铂+紫杉醇的治疗有效率为52%，且药物耐受较好。另有研究评估atezolizumab联合多种化疗方案的治疗效果，化疗方案包括卡铂+紫杉醇（8例）、培美曲塞（14例）、白蛋白结合型紫杉醇（15例），结果显示，联合治疗方案的有效率范围为60%-75%。

　　小结

　　化疗方案仍然有存在的价值。对于局部肺癌患者，化疗联用手术或放疗可提高治愈的可能性，而且是当下仅能提高治愈可能性的系统性疗法。对于转移性肺癌患者，尤其是致癌基因驱动类型，化疗可延长生存时间和改善生活质量。化疗联合分子靶向治疗可提高治疗效果，而且对于分子靶向疗法耐药的患者，化疗则是常规的治疗方案。此外，化疗联合免疫疗法可表现出协同效应，虽然具体的机制仍不明晰。如今，化疗已成为肺癌治疗领域最基本的组成部分，还将会在未来发挥更为重要的作用。