2015 年肿瘤治疗的8个里程碑 肿瘤治疗的新模式和新理念

　　2015年FDA批准上市的45款新药中，有14款药物被批准用于治疗癌症，这为同多发性骨髓瘤、结肠癌、甲状腺癌及许多其它形式疾病作斗争的患者带来希望。对于在肿瘤领域辛勤耕耘的制药公司来说，2015年无疑是个丰收年。

　　但在同癌症的斗争中，2015年将会被铭记，因为这一年不仅仅是新药获得批准。2015年是癌症领域众多新发现的标志性一年，这些新的发现将继续推动癌症预防与治疗的改善。

　　以下所列决不是2015年癌症领域所完成的事件的全部，但它反映了最受关注的多个里程碑。似乎免疫疗法主导了这一清单，其中一个原因：免疫治疗药物扩展的作用机制解放了人体的免疫系统，让其能够识别癌细胞，并对癌细胞进行毁灭，对于多数患者来说，这类药物改善了他们的预后，甚至让一些肿瘤专家使用了「C」这个词，即「治愈」。

　　下面是按时间顺序排列的需要铭记的8个时刻：

　　3月4日：免疫疗法为肺癌患者提供了一种新的治疗选择。肺癌仍是美国癌症死亡的第一因素。直到去年，用于最常见类型的晚期非小细胞肺癌患者的治疗选择仍是有限的，主要是一款老的化疗药物-多西他赛，而这款药物几乎不能延长生命。

　　对于肺癌的治疗，百时美施贵宝Opdivo（nivolumab）的获批使得这一切发生了改变，这款药物先前已被批准用于治疗黑色素瘤，该药物被称为「检查点抑制剂」，因为它阻止了一种叫PD-1的免疫抑制蛋白。在导致该药物批准的临床试验中，使用Opdivo治疗的患者中，有30%的人在开始治疗后两年仍然存活，相比之下，多西多赛治疗患者只有13%的人仍然存活。

　　第二款PD-1抑制剂是默沙东的Keytruda（pembrolizumab），这款药物于2015年底被批准用于治疗非小细胞肺癌，与此同时，有更多提高免疫系统的药物正处于研发当中，用于治疗这种之前克服不了疾病。

　　3月29日：科学家发现了个性化治疗药物的扩展效用。在备受关注的美国临床肿瘤学会年会上，Keytruda在结直肠肿瘤患者中进行的一项小规模研究中产生了极大的兴奋，因为这项研表明，将提升免疫的药物与基因检测一起使用可以有良好的前景。

　　在这项研究中，约翰霍普金斯大学的一名研究人员猜测，「错配修复缺陷」检测呈阳性的患者与没有这种情况的患者相比，对Keytruda有更好的响应。这种缺陷被发现存在于20%的结肠癌中，它主要的作用是可以让肿瘤发生多种基因突变。基于这样的考虑，肿瘤突变越多，免疫系统就越容易将其作为必须清除的外来入侵者对其予以识别。

　　事实上，在这项研究中，40%有错配修复缺陷的患者在使用Keytruda后肿瘤缩小，而缺乏这种缺陷的患者却无一人能够获得受益。在胃癌、肠癌及卵巢癌中，甚至看观察到了更好的结果。这一数据在肿瘤社区使日益增长信心得到提振，在最新确诊患者中，基因检测可以更有针对性地指明方向，从而使患者得到更有效的治疗药物。

　　6月29日：塞尔基因在Juno的杀手T细胞上下了10亿美元的赌注。在2015年登上头条的所有免疫疗法中，与嵌合抗原受体T细胞（CARTs）相比，很少有免疫疗法能够产生如此高的治愈希望。这些疗法涉及将患者体内提升免疫的T细胞进行分离，然后对其工程化改良，使其有能力识别并杀死癌细胞，然后再将它们输入到患者体内。

　　尽管有几家学术团体及公司正致力于CARTs，但塞尔基因成为了可能的领跑者，该公司投资10亿美元，与JunoTherapeutics达成了10年的研究合作协议。这项交易使得塞尔基因有权商业化Juno领先的CART候选产品，这些候选产品正被开发用于治疗血液肿瘤，如白血病及淋巴瘤。

　　塞尔基因签定该协议6个月后，Juno在美国血液学学会上发布了其两款CARTs，即JCAR014和JCAR015有前景的数据。JCAR014在57%的白血病患者中产生完全缓解，在64%的淋巴瘤患者中产生完全缓解，而JCAR015在急性淋巴细胞白血病患者中达到了82%的完全缓解率。这两种疗法至少还需要两年的时间才能上市，塞尔基因与Juno也将面临众多的竞争，如诺华与Kite制药，这两家公司也在开发CART治疗药物。

　　9月30日：FDA表示，两种免疫疗法合并使用比其中一种单独使用更好。百时美施贵宝获得了免疫疗法的另一个里程碑，FDA批准了其两种药物的合并用药，即Opdivo与伊匹单抗合并用于治疗肿瘤表达一种特定突变的黑色素瘤患者。

　　在关键临床试验中，接受该合并用药治疗的患者中，有60%的人对其产生响应。相比之下，在伊匹单抗单药治疗的患者中只有11%的人产生响应。而且，合并用药使患者的无进展生存期延长一倍，达到8.9个月，79%的响应者在试验结束时仍保持良好。

　　这是FDA批准的首个免疫疗法的合并用药，但它不是最后一个。战胜癌症的最好方法是尽可能多方面地将免疫系统解放出来，基于这一理论，目前几家制药公司正在免疫肿瘤合并用药的多项试验中进行合作。

　　10月27日：病毒加入到对抗癌症的斗争中。FDA批准Imlygic（talimogenelaherparepvec）治疗黑色素瘤对其销售潜能并不那么引人注目，该药物可能仅为其制造商安进带来2亿美元的年销售额，但尽管如此，它仍是一个里程碑，因为它是获批用于治疗癌症的首个工程病毒。

　　Imlygic是一种改良形式的疱疹病毒，它被直接注射到黑色素瘤病灶，在那里它可以直接杀死癌症细胞，同时也能激发免疫系统继续攻击肿瘤。这款药物似乎在小部分疾病处于晚期的患者中效果最好，在这一人群中它的效果可以非常好，据安进的数据，在一项关键临床试验中，第一年对这款药物经历持久响应的患者其死亡风险降低95%。

　　有多种其它病毒正被测试用于癌症，如脊髓灰质炎和牛痘，但事实上每一个致力于该领域的人认为，这些工程化病毒最大的潜能在于与其它免疫疗法的合并用药。为此，安进已在对Imlygic与Keytruda及与伊匹单抗合并用于黑色素瘤进行研究。

　　11月5日：成品T细胞使一名白血病婴儿得到缓解。对于伦敦1岁大的Layla来说，当化疗及骨髓移植失败后，她的急性淋巴细胞白血病似乎预后不太好。然后，Layla被给予了一种由Cellectis正在开发的试验性T细胞疗法，她的疾病竟然开始缓解。

　　Cellectis的T细胞与Juno及其它竞争对手的T细胞不同的是，它们不必个体化用于个体患者。该公司的科学家采用基因编辑技术，改变了来自健康捐献者T细胞的DNA，所以这种细胞被注射到不同癌症患者体内时，不会被视为外来者，因此不会激起危险的免疫反应。然后，可以想象的是，这种细胞可以像其它药物那样得到生产，被储存在世界各地的癌症中心，作为一种现成的治疗药物提供给需要的患者。

　　Layla远不能证明Cellectis疗法的效果，该公司仍不得不在广泛的临床试验中测试其T细胞，但她的情况总结仍在美国血液学学会上引起轰动。这是因为将T细胞从一种个性化疗法转变成一种现成的选择，可能会让医生及患者减少很多的麻烦，据估计，这样还能使每位患者节约几十万美元的花费。

　　12月6日：美国前总统卡特为老年人的癌症治疗提供了希望。91岁的美国前总统卡特宣布，他的黑色素瘤扩散至大脑后，经Keytruda进行治疗，目前其体内已找不到黑色素瘤癌细胞。卡特表示，大脑核磁共振显示已无癌症信号，他打算继续使用这款药物。

　　尽管宣布卡特得到治愈还为时尚时早，但他的情况证明了免疫疗法已改变了晚期黑色素瘤患者的预后，特别是老年患者。标准化疗药物的毒性之大，以致它们通常不被用于老年患者。但对于一些新的免疫治疗药物，副作用没有什么大的问题。例如，对于Keytruda，在这项关键临床试验中，只有6%的患者因副作用而不得不退出。卡特在8月份对媒体称，除了有点疲劳之外，他未感觉到这款药物有任何副作用。

　　对于老年患者的癌症治疗，在不能使用化疗药物的情况下，能够提供免疫治疗药物或许是一种福音。例如，据美国癌症学会称，黑色素瘤患者平均年龄62岁，在70岁时生存率开始下降。癌症发生扩散的患者，其五年期生存率只有15%，这表明了对改善结局的低毒治疗药物的需求。

　　12月17日：一种检测卵巢的血液检测方法提供了良好的结果。所有这些新的治疗药物证明同样有效，大多数专家认为，改善治愈率的一种最好方法是早期检测。许多癌症在发现早的时候，通常仅用手术就可以清除。问题是，许多癌症不能被检测到，因为它们直到扩散后才会产生症状。

　　以卵巢癌为例。据美国癌症学会称，卵巢癌在I期时得到确诊的妇女，其五年期生存率为90%，但当疾病扩散到卵巢以外才被发现时，其五年期生存率为70%。疾病处于IV期的患者，其五年期生存率只有17%。

　　为了改善卵巢癌的检测，伦敦的研究人员开发了一种血液检测方法，以跟踪CA125的水平，CA125是一种与卵巢癌有关联的蛋白。他们的报告称，在一项长达14年，有2万名绝经后妇女参与的试验中，每年的CA125检测在每1万名妇女中可以预防15例卵巢癌死亡。总之，他们预测，如果每位妇女在年度体检中进行一项监控CA125水平的血液检测，那么卵巢癌的死亡率就可能下降20%。

　　他们尚未决定不推荐妇女的大规模筛查，在研究中他们还需要三年的时间来确定这种检测对妇女的全面影响，他们在一份声明中如是称。然而，这项研究提供了一手的证据，即用一种血液检测方法对卵巢癌早期检测是可能的。

　　肿瘤治疗的新模式和新理念

　　恶性肿瘤是严重威胁人类生命的主要疾病之一。百年来，人类围绕肿瘤的发病机制、预防、诊断及治疗进行了孜孜不倦的探索，然而无论肿瘤的发病率还是死亡率仍呈不断增高之势。我们不禁要反思：为什么肿瘤诊治新技术新方法层出不穷，而生存结局却没有发生质的飞跃？我们对于肿瘤的认识是否出现了偏差？肿瘤治疗的未来方向究竟在何方？

　　一、肿瘤治疗技术的演变

　　上世纪80年代前，单一的“破坏性”治疗模式占据肿瘤治疗的主导地位。外科切除、全身化疗以及放射治疗堪称肿瘤治疗的“三大神器”。外科切除是肿瘤唯一有效的“根治”方法，但其适应证狭窄，大部分患者一经诊断既已失去手术机会。另外，外科手术创伤相对较大，风险较高，可重复性较差。全身化疗和传统放疗是失去手术机会者的不二之选。毋庸置疑，全身化疗和放疗在抑制肿瘤发生发展、延长患者生命方面确实发挥了重要作用。但其欠确切的治疗效果、对人体内环境的巨大破坏、患者低下的生活质量、漫长的治疗周期以及高昂的医疗费用等弊端使其应用价值饱受质疑。临床亟需既具备外科切除等传统治疗的有效性、又能最大限度克服其弊端，确保更多肿瘤患者可在高质量生活状态下长期生存的新型治疗方式。

　　上世纪80-90年代，以血管栓塞化疗、局部消融、粒子植入（近距离放射）、导管支架植入等为代表的影像导引下微创介入治疗崭露头角。本世纪以来，上述治疗已快速发展为肿瘤治疗的重要一极。尽管外科切除、全身化疗及放射治疗依然独领风骚，但大量临床数据证实微创介入治疗终将成为传统治疗的最佳替代和补充，带来肿瘤治疗理念的深刻变革。

　　如果说外科切除、微创介入、放射治疗等局部治疗是肿瘤现代治疗的中流砥柱，低毒、高效的全身药物治疗才是肿瘤彻底治愈的最终方向。时至今日，全身化疗已远远不是肿瘤全身治疗的代名词。随着肿瘤发生发展分子机制的逐渐明晰，基因治疗、生物靶向治疗、细胞因子治疗、免疫治疗以及中医中药等层出不穷，尤其免疫治疗，将以其高效的治疗效应、极小的组织损伤而成为最富生命力的“绿色”全身治疗方式。

　　因此，以“微创”为特色的局部治疗联合“高效、低毒的”全身生物、免疫治疗必将成为肿瘤现代治疗的基础框架，对传统治疗带来前所未有的巨大冲击。

　　二、肿瘤现代微创治疗技术

　　传统外科一直秉持“除恶务尽、不惜代价、不计后果”的切除宗旨，但是随着肿瘤基础和临床研究的不断深入，人们发现即使扩大切除范围也未能带来复发率、转移率以及生存期的显著改善，因此传统术式不断改良，切除范围逐步缩小，“微创化”已成大势所趋。

　　肿瘤微创治疗可分为外科医生主导的外科微创治疗和非外科医生主导的影像导引下微创介入治疗。近年来，通过腔镜和机器人辅助手段切除肝脏、胰腺、胃肠道、肺脏等器官肿瘤逐步成为时尚。

　　外科微创技术避免了巨大切口，视角更广，视野更为清晰，操作更为精准，内部脏器损伤几率相对减小，术后腹腔黏连等远期并发症相对较轻。然而客观来看，外科微创技术只是对传统外科手术的有限改进，其操作流程不变、并发症下降不显著、治疗的简洁性不足、性价比不高，更适合于空腔脏器肿瘤。外科微创技术看似省却了传统外科30-40公分的大切口，但遍布体表的多个孔洞或小切口并未给患者带来美学上的明显改善。尽管如此，外科微创毕竟高度体现了肿瘤外科领域的发展方向，随着科技水平的不断提高和手术器械的不断改进，微创外科必将展现出更为辉煌的未来。

　　肿瘤微创介入治疗是近年来肿瘤治疗高科技化的缩影，局部消融、血管栓塞以及粒子植入是其最杰出代表。局部消融技术主要包括射频、微波、激光、冷冻、超声聚焦刀等，是在超声、CT等影像引导下经皮穿刺，或在腹腔镜、开腹等外科手段辅助下穿刺肿瘤，通过高温或低温使肿瘤发生凝固性坏死，进而达到彻底消灭肿瘤的目标。目前已广泛应用于肝、肺、肾、骨骼、甲状腺、乳腺、淋巴结等实体脏器良恶性肿瘤的治疗，是继外科切除之外又一种具备肿瘤治愈潜力的新兴治疗手段。与传统外科切除相比，局部消融不仅具备外科切除的彻底性，而且损伤更轻微、治疗更快捷、操作更简单、恢复更迅速、生活质量更高，几乎没有远期后遗症且可多次应用。粒子植入则是在影像引导下经皮穿刺于肿瘤内均匀种植放射性粒子，通过粒子本身发出的射线将肿瘤细胞杀死。与传统放疗（外照射）相比，操作更简单、治疗时间更短（基本一次性）、副反应更轻微、恢复更快捷，是传统放疗的最佳替代或补充。

　　毋庸置疑，微创介入技术更注重健康组织的保护、更尊重生命质量和美学价值、强劲拓展了实体肿瘤治愈的适应证、显著提升了治疗安全性，或许是真正意义上的微创治疗手段之一。

　　三、亟需变革的一些肿瘤治疗理念

　　（一）传统外科切除不再是肿瘤获得治愈的唯一手段。由于诸多微创介入技术和全身治疗方法的诞生和普及，失去手术机会不再是世界末日，通过局部消融、粒子植入等微创介入治疗，同样可以达到预期治疗效果。外科切除（包括微创手术）与微创介入治疗之间不是竞争甚至敌对关系，应该扬长避短，相互包容和联合。比如，对于高危部位的肝癌，腹腔镜辅助下射频消融既能保证治疗的有效性，也最大限度提高了治疗的安全性。再比如，胃肠道肿瘤伴有肝转移，既往采取的是“开膛破肚”，损伤巨大，如果选择腹腔镜切除胃肠道肿瘤联合射频消融解决肝内转移灶的策略，患者将从两种微创技术的联合应用中获得最大利益。

　　（二）肿瘤治疗方法众多，没有哪种最好，只有最合理。必须根据患者及肿瘤具体情况进行个体化、综合化治疗；所选治疗方式必须遵循疗效确切、操作简单、治疗过程快捷、创伤轻微、生活质量高以及经济节俭等原则。外科医生可以钟情手术切除，非外科医生可以喜欢微创介入、化疗或放疗，但是本着对患者高度负责的态度，必须打破行业界限和技术壁垒，理性联合、采长补短。由于现代医学分工越来越细，因而每位医生不仅要精通自己的专业，还要与时俱进、最大限度了解相关治疗的最新进展。固步自封、因循守旧、唯我独尊的医者往往成为肿瘤患者的最大杀手。

　　（三）肿瘤“早期”和“晚期”的划分已经不合时宜，必须加以修正。传统观点认为，肿瘤一经发生其它部位转移等即可诊断为“晚期”，此时不宜采取外科切除等激进治疗，只能选择无休止的放化疗等姑息治疗，一切“听天由命”。随着微创介入治疗技术的诞生和完善，“晚期”且无手术机会的肿瘤患者又重新获得了治愈希望。举例来说，肝肿瘤发生肺转移，无论转移程度如何既往统统称为“晚期”，肝切除选项基本被排除。但是现在我们将有更多选项，比如通过消融或粒子植入等方法消灭掉肺部转移灶，外科切除或消融等解决肝内肿瘤，患者仍将具备长期生存的机会，毕竟威胁患者生命长度的不是肺部有限的转移灶而是肝内肿瘤。因此，对于肿瘤转移必须区分转移程度以及累及的是肝脏、颅脑等生命器官还是淋巴结、骨骼等非生命脏器。如果预判患者有半年以上的生存期，则有必要选择疗效确切和创伤轻微的局部消融、粒子植入等介入治疗，使患者有机会获得高质量生活状态下的长期生存。

　　（四）秉持“破坏”和“保护”并举的肿瘤“建设性治疗模式”和新理念。既然与传统治疗相比，影像引导下介入性微创治疗可获良好治疗结局和预后，又兼具更高的安全性、简捷性、快捷性、可重复性以及生活质量，我们还有必要去不加选择地采取创伤严重的治疗方法吗？10年前广州中山大学附属肿瘤医院的吴沛宏教授首次提出了“建设性治疗模式”的概念，认为应在有效治疗肿瘤的同时，最大程度地保护患者生理功能、最大程度地保护和提高患者免疫功能、最大程度地保护和改善患者生活质量。重点调肿瘤治疗的微创化、人性化、理性化和个体化。放在今天来看，这一颇具前瞻性的肿瘤治疗新理念有理由成为肿瘤治疗的未来宗旨。

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