靶向治疗恶性肿瘤 肿瘤靶向治疗研究进展

　　大多数恶性肿瘤患者确诊时已处于晚期，失去了手术的机会，在上个世纪靶向药物进入临床应用以前，只能采取以化疗为主的综合治疗，但对大多处恶性肿瘤来说，化疗有效率也仅为20%-40%，即使最初对化疗有效的患者，最终也会因对药物产生耐药而出现复发，且化疗对生存期的改善并不明显，中位生存期只有12个月左右，5年生存率仅为14%-20%，患者预后差。而且化疗药物本身有诸多的缺点和毒副作用，甚至由于出现某些严重的不良反应而被迫停止治疗。其中最严重也是发生率比较高的包括骨髓抑制、胃肠道毒性等。大多数化疗药物均有不同程度的骨髓抑制，导致患者白细胞尤其是粒细胞减少，严重时血小板、红细胞、血红蛋白均可降低，引起患者疲乏无力、抵抗力下降、易感染、发热、出血等表现。另外一个较严重的毒性为胃肠道反应，大部分患者在化疗过程中会出现食欲不振、恶心、呕吐、口干等，有时可出现口腔黏膜炎或溃疡或便秘、麻痹性肠梗阻、腹泻、胃肠出血及腹痛等，严重的消化道反应甚至会使某些患者产生化疗抵抗。其他的副作用还包括免疫抑制、肾毒性、肝损伤、心脏毒性、肺毒性、神经毒性、脱发、如听力减退、皮疹、面部或皮肤潮红、指甲变形、骨质疏松、膀胱及尿道刺激症、不育症、闭经、性功能障碍、男性乳腺增大等等，严重影响了癌症患者的生活质量。其次，大部分化疗药物需要静脉注射，这不仅延长了患者的住院时间，使患者长期处于医院这种较压抑的环境下，更重要的是，一些刺激性较强的化疗药物静脉注射时可引起严重的局部反应，包括静脉炎、局部组织坏死或溃疡，经久不愈，给患者带来很大的困扰。

　　为了减少化疗药物的耐药，提高癌症治疗疗效，并克服化疗的毒副作用及提高患者的生活质量，科学家们在不断的探索中发现肿瘤新的疗法----靶向治疗，靶向治疗的出现为肿瘤的治疗开辟了新的领域和广阔的前景，这种治疗方法可把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用。靶向治疗药物的高效、低毒和便利给广大患者带来了福音，其中最重要的为分子靶向治疗。

　　分子靶向治疗指使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而抑制肿瘤发展。靶向治疗针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。因此，分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。临床实践证明，分子靶向治疗不仅能“杀灭肿瘤”，而且能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化而“治愈肿瘤”，或通过抑制癌基因信号、延缓肿瘤肿瘤发展而使患者“带瘤生存”，在将来有可能将恶性肿瘤转化成类似糖尿病、高血压的慢性病。

　　根据分子靶向药物的性质可将分子靶向药物分为单克隆抗体和小分子靶向药物等。

　　一、单克隆抗体

　　单克隆抗体是一种针对特定抗原的抗体，具有靶向杀伤抗原的能力。单克隆抗体具有高度均一的特性。

　　1.贝伐单抗

　　贝伐单抗为重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，可通过封闭VEGF而阻断其与VEGFR结合、使VEGFR无法活化而发挥抗血管生成作用，其治疗肿瘤具有良好的效果。目前，FDA已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。实验表明，合理化疗并联合贝伐单抗靶向治疗不仅可以提高有效率，而且可以显著延长中位生存期，且不增加总体不良反应。对于老年患者而言，贝伐单抗治疗具有较高的安全性。

　　2.西妥昔单抗

　　西妥昔单抗可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。西妥昔单抗是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TKI）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。目前，西妥昔单抗已被批准用于转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌和头颈部肿瘤的治疗。研究表明，西妥昔单抗联合伊立替康方案治疗能够显著延长K-ras野生型转移性结肠直肠癌患者的总生存期（中位总生存期分别为23.5和20个月）和无进展生存时间（分别为9.9和8.4个月），并显著提高总缓解率（分别为57.3%和39.7%）。西妥昔单抗联合标准一线化疗方案已成为K-ras野生型大肠癌患者的一个新的重要治疗选择。

　　3.曲妥珠单抗

　　曲妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可特异性地与HER2受体结合并影响其生长信号的传递，促进HER2受体蛋白的内在化降解，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用攻击和杀死肿瘤细胞。此外，曲妥珠单抗还可下调血管内皮生长因子和其它血管生长因子的活性。曲妥珠单抗于1998年9月被美国FDA批准上市，用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。5项大型临床研究共入选超过13000例患者，比较了使用与不使用曲妥珠单抗辅助治疗以及使用曲妥珠单抗辅助治疗1年与2年的差别。结果显示，使用曲妥珠单抗辅助治疗1年可使乳腺癌复发相对风险减少46%～52%、死亡相对风险减少约33%。另外，胃癌患者中的HER2表达率达22.1%。一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示，化疗加曲妥珠单抗治疗可显著改善HER2阳性的进展期胃癌患者的缓解率（分别为47.3%和34.5%）和总生存时间（分别为13.5和11.1个月）。该试验结果使HER2高表达胃癌患者有了更多的治疗选择，将成为胃癌个体化治疗的新标准。

　　4.利妥昔单抗

　　利妥昔单抗是第一个应用于临床的单克隆抗体，是CD20的人-鼠嵌合型单克隆抗体，通过与B细胞及B细胞性淋巴瘤细胞上表达的CD20结合、经抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用等发挥抗肿瘤作用，美国FDA已批准其用于一线治疗CD20阳性的弥漫大B细胞性非何杰金淋巴瘤和滤泡性非何杰金淋巴瘤。一项多中心、开放性、单组临床研究显示，利妥昔单抗与长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松方案联合治疗弥漫大B细胞性非何杰金淋巴瘤的缓解率为76%（其中完全缓解率59%）、2年无瘤生存率和总生存率分别为65.5%和68.5%。其它以CD为靶点的药物包括以CD33为靶点的吉妥单抗和以CD52为靶点的阿仑单抗，分别用于治疗急性髓细胞白血病和难治性慢性淋巴细胞白血病。

　　此外还有帕尼单抗和尼妥珠单抗等，分别用于治疗转移性结肠直肠癌和表皮生长因子受体阳性的晚期鼻咽癌患者。

　　二、小分子靶向药物

　　小分子靶向治疗药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。

　　1.吉非替尼

　　吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼起效迅速，平均用药8~10天可使症状缓解。研究证实，吉非替尼对存在EGFR基因突变的NSCLC患者有显著疗效。如果有效，多数在用药1个月时即可体现。临床试验显示，包括中国在内的东方人群更易接受吉非替尼，其治疗效果亦更显著。一项关于吉非替尼延长肺癌患者生存期的国际多中心临床试验的初步分析结果显示，参加试验的东方人群的存活期中位数延长了4个月，几乎是其他受试组的2倍。已发表的日本患者临床资料显示，吉非替尼可使约半数肺癌患者的肿瘤显著缩小或稳定，约半数患者用药后症状改善。来自亚洲其他国家和地区(包括中国大陆、中国台湾、韩国)已发表的治疗表明，吉非替尼在东方人群中

　　的整体生存和缓解率明显优于西方人群。韩国的一项研究报告客观反应率为25％，疾病控制率为47．5％，其中女性、非吸烟和腺癌患者对吉非替尼具有更高的反应率。

　　2.厄洛替尼

　　厄洛替尼商品名为特罗凯，是选择性地作用于表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，用于化疗失败后的非小细胞肺癌的二、三线治疗。厄洛替尼不良反应可以耐受，能够显著延长晚期或转移型NSCLC患者的生存期，改善其生活质量。

　　3.索拉非尼

　　索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，又可通过抑制VEGF和血小板源性生长因子受体而阻断肿瘤新生血管形成、间接抑制肿瘤细胞生长。临床研究表明，使用索拉非尼治疗能够延长肝癌和肾癌患者的生存时间，美国FDA已批准其用于治疗不能切除的肝癌和晚期肾癌。

　　4.舒尼替尼

　　舒尼替尼是一种新型的吲哚酮类药物，是一种有选择性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除抑制血管内皮细胞生长因子受体-1、2、3，血小板源性生长因子受体-α、β的活性外，同时也抑制几种其他相关的酪氨酸激酶的活性，并有抗肿瘤活性及抗血管生成双重作用，目前临床上主要治疗胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌症，因它是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，故对多种肿瘤有抑制作用。

　　5.阿帕替尼

　　阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后，明显延长生存期的单药。同时，该药是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，可有效提高患者治疗的依从性，并明显减低治疗费用。

　　6.克唑替尼

　　克唑替尼可以通过抑制ALK基因从而发挥遏制肿瘤生长的作用，是第1个针对间变性淋巴瘤激酶进行靶向治疗的药物，用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。克唑替尼是ALK和c—MET基因或其变异体的双重阻断剂。两项多中心单臂临床试验显示．对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，

　　克唑替尼疗效令人鼓舞。美国波士顿Massachusetts总医院癌症中心Shaw等学者的研究发现，对于ALK发生重排的晚期非小细胞肺癌患者．二线使用克唑替尼治疗效果优于标准化疗方案。相关论文发表于具有国际权威的新英格兰医学杂志。

　　分子靶向治疗尽管临床应用时间较为短暂，但已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向。如能将分子靶向治疗和其它治疗手段更好地结合起来，必可进一步提高肿瘤的治疗效果和改善患者的生存质量。

　　肿瘤靶向治疗研究进展

　　1.序言

　　近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展，一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平，一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。20世纪80年代初，出现了以多药耐药（multidrugresistance，MDR）性因子，即P-糖蛋白为目标的逆转耐药性药物，以此为契机，大量以阻滞与肿瘤的增殖、进展相关的分子为目标而开发的新型抗肿瘤药物被研制成功，这一类药物被称为分子靶向治疗药物（moleculartargetedtherapeuticdrugs）。

　　在研究战略上分子靶向性药物不是将杀伤肿瘤细胞的效果作为目标，而是以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，能够更加特异性的作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。与肿瘤增殖、进展相关的靶分子大体分两类：一类为主要在肿瘤细胞方面表现的异常分子群，包括增殖因子及其受体、信号传导分子、细胞周期相关分子、凋亡相关分子、耐药相关分子、肿瘤抗原等；另一类为在宿主应答细胞表达的、血管新生相关分子和与浸润、转移有关的分子群，包括黏附分子、基质金属蛋白酶、血管新生分子等。肿瘤的分子靶向药物按照作用机制不同可分为以下几类：（1）信号传导阻滞；（2）抑制血管新生、抗转移；（3）细胞周期调节；（4）基因治疗；（5）免疫、疫苗疗法等。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效，本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。

　　1.1.肿瘤分子靶向药物发展历史

　　传统上，新药的研究与生命科学的进步密不可分。19世纪和20世纪前页，药物的来源主要是从天然产物中分离和提取。代表药物如吗啡、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素和激素等。100多年前，德国细菌学家PaulEhrlich提出了化学治疗（chemotherapy）这一名词，20世纪40年代青霉素提纯的成功真正实现了他的设想。青霉素的作用是破坏DNA合成过程中重要的酶，而哺乳动物细胞一般拼无细胞壁，因之毒性很小。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点的研究，但迄今为止抗肿瘤化疗尚未达到抗感染化疗的水平。现在的抗肿瘤化疗药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖，或导致异常增殖的物质如DNA，蛋白质和基因等，这就是我们常驻说的细胞毒类药物。严格地说这些药物也都有作用的靶点，只是特异性不强而已，常常“敌我不分”。

　　1960年以来，医学药物的发展方向逐渐转为以病因为靶点，比如钙拮抗剂、非甾体抗炎药、抗病毒药和免疫抑制剂等。但是由于肿瘤是一类多病因和多阶段的进展性疾病，多数很难从单一病因解决。而一些对病因较为明确的肿瘤，例如乳头状病毒引起的子宫颈癌、HBV导致的肝癌、HIV导致的NHL和多发性血管肉瘤等，无论从预防和治疗的角度来考虑，抗病毒治疗仍然是最好的选择。

　　近年来，随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等，并在不到10年内有了长足的进步。分子靶向药物实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。它们在临床上的共同特点是：具有靶向性；具有非细胞毒性作用；具有调节作用和细胞稳定（cytostatic）的作用；临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类药物有很大区别；与常规治疗（放疗、化疗）合用可能有更好的效果。

　　1.2.细胞信号传导

　　信号（包括激素、生长因子及细胞因子）与细胞表面或细胞膜中的受体结合，细胞遂接受分子信号，该信号再通过细胞膜经一系列步骤传递给细胞内分子，后者再活化转录因子。这一系列的信号活动被称为信号转导通路。很多细胞外信号通进诱导细胞内信号转导通路而调控细胞活动，这些通路最终会聚于一种蛋白激酶上，常常涉及受体蛋白的磷酸化，后者再磷酸化其他细胞蛋白，化学信号通过数种蛋白磷酸化最终影响转录因子，使细胞内的转录因子活化或失活。所有受体一般都有两个主要部份：1）配基结合区（ligand-bindingdomain），它确保配基的特异性；2）效应区（effectordomain），它在配基结合受体后起动，产生生物反应。活化了的受体再与其他细胞成份发生作用，以完成信号转导过程。受体激酶就是一组膜结合蛋白（受体蛋白），它有磷酸化能力，可使其他蛋白磷酸化。如受体酪氨酸激酶（PTK）与细胞外配基（Ligand）结合后，在膜内二聚化，从而使激酶磷酸化，后者再使其他蛋白磷酸化从而启动信号转导通路，影响转录的变化。

　　信号转导（Signaltransduction）对多细胞机体的细胞生长，分化及各种细胞功能的协调是必须的。从理论上说，影响信号转导通路的任一环节都有可能开发出新抗肿瘤药，如抑制生长因子受体结合，抑制蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶等。近年来针对信号转导、生长因子及其受体的正在研发几种新型药物，并且已经有了重要的成果。

　　2.人类表皮生长因子受体家族

　　2.1.概述

　　近年来，多种人类表皮生长因子受体（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER/erbB）家族特异性的靶向药物已经进入临床，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌等恶性实质性肿瘤，并引起了国内外肿瘤界的普遍关注。已知HER家族共有4个成员，分别是HER1（EGFR/erbB1），HER2（neu/erbB2），HER3（erbB3）和HER（erbB4），他们具有高度同源性以及相似的结构——能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分，但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异，HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）、转化生长因子-α（transforminggrowthfactor-α，TGF-α）、二性调节素（Amphiregulin）、β-细胞素（Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合肝素的EGF样生长因子（Heparin-bindingEGF-likegrowthfactor）等；HER3/erbB3，HER4/erbB4的配体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借此形成HER受体生物学功能的多样化。

　　HER活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细胞恶变时HER或其配体过表达，从而通过自分泌（Autocrine）或旁分泌（Paracrine）方式刺激细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶和促血管生成因子（如VEGF）的表达，从而加速癌细胞转移。一般来说，HER过表达的肿瘤患者通常预后较差。

　　2.2.Herceptin（transtuzumab）

　　人类表皮生长因子受体-2（HER2/neu，erbB-2）是一个185kD的跨膜受体，在许多表皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25%~30%的原发性乳腺癌有HER2/neu基因的过度表达。研究表明，p185HER2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使肿瘤细胞DNA合成增加，癌细胞生长加快，转移能力增强，并对化疗及内分泌治疗耐药。Lohrisch等[1]对临床资料的分析显示：对于腋窝淋巴结阴性的“低危”乳腺癌术后患者，HER2过表达组的10年生存率明显低于HER2正常组（P<0.001）；而腋窝淋巴结阳性组，HER2过表达则预后更差（P=0.001）；在复发的转移性乳腺癌中，HER2阴性的中位生存期为6到7年，而HER2过表达者的中位生存期仅为3年。由此可见，HER2过表达是独立的乳腺癌预后不良因素。

　　Herceptin是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER2抗体，可特异性结合p185HER2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[2-4]：（1）下调细胞表面的HER2/neu蛋白；（2）减少血管内皮生长因子的产生；（3）介导对过度表达HER2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；（5）减弱细胞生长信号的传递；（6）通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目；（7）增强化疗所致细胞毒性。

　　由于Herceptin治疗是以HER2为靶点的靶向性治疗，因此只有HER2过表达的患者应用该药才可能有效[5-7]。目前，检测HER2过度表达的方法主要有检测HER2基因扩增的荧光原位杂交法（FISH）或检测HER2蛋白表达的免疫组化法（IHC）。欧盟药品管理局批准应用Herceptin治疗的要求是IHC方法检测HER2至少为（++），而美国FDA要求IHC方法检测HER2为（+++）。

　　在一项欧美的开放的、单组、多中心II期临床试验[8]中，222名HER2过度表达的（IHC++或+++）经过1~2个化疗方案治疗失败的转移性乳腺癌患者入组，其中即往接受过蒽环类化疗药物者占94%，接受过紫杉类药物者占67%，经过放疗者占71%，接受过内分泌治疗者占57%，经过骨髓移植或干细胞移植者占26%，Herceptin推荐给药方案为首次负荷剂量4mg/kg，维持剂量2mg/kg，每周1次，静脉滴注，疾病进展时即停药。结果显示8例完全缓解（CR），26例部分缓解（PR），总有效率（ORR）15%，中位缓解时间9.1个月，中位生存期13个月，IHC+++者有效率18%，IHC++者有效率6%（P=0.06），患者生活质量（QOL）（P=0.001）及社会功能明显改善（P=0.002）。

　　在另一项美国及加拿大的多中心临床试验[5]中，Herceptin作为一线药物单药治疗114例HER2阳性的转移性乳腺癌，所有患者以前均未接受过细胞毒类药物，全部患者被随机分为两组，分别接受方案A：首次负荷剂量4mg/kg，维持剂量2mg/kg，每周1次，静脉滴注；方案B：首次负荷剂量8mg/kg，维持剂量4mg/kg，每周1次，静脉滴注，结果显示CR7例，PR23例，总客观有效率26%，其中IHC+++者有效率35%，IHC++者有效率0%，FISH阳性者有效率34%，FISH阴性者有效率7%，中位生存时间24.4个月，其中A、B两组分别为22.9个月及25.8个月。

　　进一步的研究表明，Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌可明显提高疗效。在一项Herceptin联合化疗的临床试验[9]中，469名HER2过度表达的转移性乳腺癌患者随机分为2组，234名接受化疗，同时235名患者接受Herceptin联合化疗，既往未用过蒽环类药物的患者采用AC方案（阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺）联合（143名）或不联合（138名）Herceptin治疗，既往使用过蒽环类药物的患者采用紫杉醇联合（92名）或不联合（96名）Herceptin治疗，均以每3周为一个周期，连用6个周期。结果显示，加用Herceptin可延长中位进展时间（7.4vs4.6个月，P<0.001），提高客观缓解率（50%vs32%，P<0.001），降低1年死亡率（22%vs33%，P=0.008），延长中位生存时间（25.1vs20.3个月，P=0.046），值得注意的是，联合应用Herceptin可能增加心脏毒性，尤其以阿霉素联合Herceptin明显。赫赛汀加EC（表阿霉素和环磷酰胺）的研究正在进行，以验证是否心脏损害作用较联合应用阿霉素低。

　　最近完成的一项Herceptin联合多西紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌的临床试验[10]中，186名HER-2阳性的转移性乳腺癌患者随机分成2组，分别接受6周期单药多西紫杉醇方案治疗及多西紫杉醇联合Herceptin治疗，联合治疗组在总有效率（61%vs34%，P=0.0002），总生存时间（31.2个月vs22.7个月，P=0.0325），疾病进展时间（11.7个月vs6.1个月，P=0.0001）等方面均较单独化疗组有明显优势，而严重不良反应发生率2组间并无显著差异，联合治疗组与单药化疗组的III至IV度中性粒细胞减少症发生率分别为32%与22%，发热的发生率分别为23%与17%，联合治疗组有1名患者曾发生心衰。

　　截止2003年05月，Herceptin已完成10多项复发转移性乳腺癌的临床试验，有超过5万名乳腺癌患者接受治疗，而正在进行的或将要进行的临床试验有超过60项，其中主要研究方向包括：（1）用于治疗其他HER2过度表达的恶性肿瘤，比如前列腺癌[11]、肺癌[12，13]、唾液腺癌[14]、卵巢癌[15]等；（2）与化疗药物的协同作用，多项临床试验的结果表明，与Herceptin联合应用具有协同作用的化疗药物包括：铂类[16]、多西紫杉醇[16，17]、长春瑞滨[18]、阿霉素[9]、紫杉醇[9，19，20]、环磷酰胺[9]、希罗达[21]、健择[20]；（3）用于乳腺癌术前的新辅助治疗[22]。（4）联合细胞免疫疗法治疗乳腺癌[23]。

　　Herceptin单药疗效与化疗药物相近，但并无化疗药物常见的脱发、黏膜炎、血液学毒性等不良反应，具有较好的耐受性。Herceptin的常见副作用是与药物输注相关的寒战（25~36%）、发热（22~38%）、疼痛（18~48%）、乏立(23~46%)、恶心（14~36%）等[5，8]，多在首次用药后发生，给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解，或在首次给药前预防性给予氟美松、非那根，再次给药后不良反应发生率大大降低。Herceptin联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重[9]，较严重的是心功能不全，多见于与蒽环类药物联合应用时，因此不建议Herceptin联合蒽环类药物化疗，也不推荐用于因晚期肿瘤并发症所致静息时呼吸困难患者。

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