谢幸教授：新一代宫颈癌筛查标志物生物学价值及临床意义

　　宫颈癌是发展中国家女性常见的三大恶性肿瘤之一。目前，宫颈癌位居世界范围内女性恶性肿瘤死因的第四位，宫颈癌病因明确，是WHO唯一推荐可通过筛查同时降低发病率和死亡率的恶性肿瘤。今天我们有幸邀请到浙江大学医学院附属妇产科医院谢幸教授对宫颈癌筛查中HPV检测的相关问题进行采访。

　　中国妇产科网：谢教授您好，在2016齐鲁妇科肿瘤与微创学术研讨会暨山东省抗癌协会妇科肿瘤分会年会上您做了新一代宫颈癌筛查标志物生物学价值及临床意义的专题讲座，提到了HPV感染与宫颈癌发病的关系，请您介绍HPV的筛查方法有哪些？

　　谢幸教授：美国一共批准了四种试剂盒，一个是最早的HC2，它是捕获的，第二个是vista，也是hologic公司的产品，是一个围切的技术，第三种cobas4800是罗氏公司的产品，是动量PCR的，这三种的共同点都是DNA检测，hologic公司还有第四种2012年获得批准的是mRNAE6、E7检测。除了国际上有的四种，我们还有国产的六十几种都在临床上使用，这是我们的现状。

　　中国妇产科网：您提到HPV基因结构中E6，E7两种致癌蛋白编码是高危型HPV导致宫颈癌的主要原因，E6、E7mRNA筛查与其他的HPV检测有哪些不同？

　　谢幸教授：DNA检测是一种结构性的检测，通过抑制某种方式检测到这个DNA以后就证明了在这个细胞里已经有病毒存在。HPV病毒是一种DNA的病毒，所以它是一种结构的存在，无论使用哪一种试剂检测到的都是这种结构。但检测这种结构时可能会有一些问题，因为从理论上或者经过证实的观点，并不是感染了HPV以后一定会发生宫颈癌，95%的病毒都会在两年内清除，小部分会发展成持续性感染，只有持续性感染HPV才会导致宫颈癌。所以，需要通过临床试验来验证，检测是否有病毒的存在，是不是同时属于高级别的病变。通过临床试验确定HPV阳性的病人存在高级别病变的可能性有多少，以及这个HPV阳性的病人以后发展成为高级别病变的风险有多少，需要通过临床试验计算出敏感度、特异度、阳性预测值。

　　DNA检测尽管已经证明它有非常好的敏感度，而且也有可接受的特异度，，它的缺点是特异度和阳性预测值不尽如人意，如果把它改成用mRNA来检测，会发现HPV在致癌的过程中有两个重要的标志，第一是一部分的病毒会整合到人体细胞的基因组里，病变的相关性会好；第二是病毒整合以后会联系E6、E7型的mRNA高表达，所以与DNA检测相比更加接近和病种的相关性，即检测出阳性的临床意义可能要比DNA检测好一些，根据现在的知识和理论我们是这样认为的，通过临床验证后也得出了相同的结论。

　　中国妇产科网：目前临床上HPV的检测应用到那些方面呢？

　　谢幸教授：我们临床上应用HPV检测首先是筛查，有三种情况，一种是细胞学检查有异常，可以用HPV进行分流；第二种是和细胞学检测同时进行，这样可以更加准确，但是存在经济方面的问题，对每一个妇女进行筛查的负担比较重；第三种是用HPV检测进行初筛，它和细胞学的初筛最大的不同是敏感性提高，和联合筛查优势相当。

　　此外，进行HPV初步筛查时高级别病变不会遗漏，敏感度很好，但是镜检时大约10%的病人会被漏掉，因为镜检依赖于临床医生的个人判断。HPV的病毒是一个环状的，整合到人体打开之后变成个线状，打开的过程中可能有一些片段的缺失，缺失之后正好探测到这个地方；现在检测14种病毒，也有可能是14种以外的病毒，为了能够兼顾到检测高级别病变要去做一个临床试验，这个临床试验为了达到最佳的敏感度、特异度，人为设定了一个阳性的阈值，比如用HCII，规定是5000mm才定为是阳性，如果病人是4800mm就是阴性了，实际上它还是阳性，如果把它都当成阳性，它的敏感度、特异度就有问题了，敏感度太高了，特异度太差了，所以它是人为设定的值。HPV检测阴性不等于没有感染。

　　中国妇产科网：您在讲座中强调，我们筛查是关注“病变”，而非“感染”，对于HPV筛查结果的判读能否给我们建议。

　　谢幸教授：HPV检测结果阳性不一定有病变，所以单纯的HPV阳性不一定需要处理仅需进行随访。随访的时间相关指南都有规定，中国制定的是三年，欧洲指南是五年，美国提出是三年。不推荐随访期间服用任何药物，现在没有任何证据证明药物对HPV有效，90%的HPV阳性会自然转阴，无需治疗。物理治疗在中国还是有一定风险的，美国都认为高级别病变可以物理治疗，进行电疗或激光，但是中国存在的问题是宫颈活检的准确性还是不太高，所以最好还是进行手术治疗，这样可以拿到病理标本，进行活检，这是最准确的。

　　中国妇产科网：对于宫颈癌的疫苗您能谈一下吗？

　　谢幸教授：HPV疫苗在全世界已经被上亿的人接受了，尤其像澳大利亚、新西兰都已经有相关的数据形成，所以如果有条件我觉得应该是一个方向和依据，但是有一些问题，主要还是经济问题，对所有适宜人群接种HPV疫苗，经济不能承受，同时疫苗也不能替代筛查，所以进行一级预防，二级预防主要考虑经济是否能承受。HPV阳性的患者也可以接种疫苗，但可能效果会差一些，国外没有指出一定是阳性或阴性才能接种，但推荐9-12岁的女性进行疫苗接种，如果过了这个年龄段，最好在性暴露之前接种，如果已经有暴露，要接种也是可以的，但有可能效果要差一些，现在的数据都表明接种HPV疫苗只有预防作用，没有治疗作用。

　　中国妇产科网：HPV疫苗接种后保护的时间是多久？

　　谢幸教授：根据目前的资料显示，在HPV接种后，机体保持高滴度的型别特性抗体的时间在5年以上，报道最长的为8.4年。另一个长期保护的证据是免疫记忆，即在疫苗接种后60个月，再用抗原刺激，型别特性抗体的水平迅速升高，达接种后第1个月的1.5倍，超过第7个月抗体水平。由于HPV上市时间不长，疫苗保护时间最终有多久，还需要继续观察。

　　中国妇产科网：接种HPV疫苗后还需要做宫颈癌筛查吗？

　　谢幸教授：由于HPV疫苗的保护作用受型别特异性的限制，大约只能预防70％左右的宫颈癌发生，九价疫苗会更高一些，但终究不能预防所有高危型HPV所致的宫颈癌，所以疫苗接种不能替代宫颈癌筛查。