靶向治疗在转移性结直肠癌(mCRC)中的地位毋庸置疑,近期关于原发瘤部位在mCRC治疗决策中的“左右之争”,已不再左右为难。研究发现,左、右半结肠的胚胎起源不同,各自的肠上皮细胞的致癌物不同,生物学行迥异,患者的预后也不尽相同,左半结肠癌的预后较好,右半结肠癌的预后较差。从外观上看,右半结肠癌的肿瘤较大,呈外生性、息肉状向管腔生长,常导致患者贫血;左半结肠癌的肿瘤是侵润型、呈环绕管腔的紧缩性生长,常导致梗阻。
从生物学特征方面来看,左半和右半结肠癌在BRAF突变、MSI微卫星不稳定和信号传导通路突变频率等方面都有不同。
所谓左右,即以横结肠的脾曲为界,右半结肠包括盲肠、升结肠和近端2/3的横结肠;左半结肠包括远端1/3的横结肠、降结肠乙状结肠和直肠。
2016年ASCO的研究显示,与左半结肠癌相比,右半结肠癌预后差,I-IV期结直肠癌右半生存更差;与左半相比,右半结直肠癌增加5%死亡风险;在预后方面,I期左右半结肠癌的预后相似,II期右半预后稍好,SEER分析显示在Ⅲ/Ⅳ期患者中,右半结肠癌的生存期显著低于左半结肠癌,而左半结肠癌和直肠癌预后相似[1];由此可以看出,左右半结肠癌在临床表现及预后方面存在差异,虽然是同一段器官的疾病,其背后隐藏的是多个疾病。
既然左、右半结肠癌的基因突变不同,那么是否对靶向药物的疗效会产生影响呢?研究发现无论晚期左半或右半直结肠癌,西妥昔单抗联合化疗有较高的ORR,缩瘤效果显著[2-8]。
为了更好的了解肿瘤原发部位在mCRC患者治疗过程中的作用,CALGB/SWOG80405研究将原发肿瘤样本纳入部位分析,在左半结肠癌中,西妥昔单抗疗效明显优于右半结肠癌,西妥昔单抗比贝伐珠单抗OS延长6.7m(39.3m&32.6m);在右半结肠癌中,贝伐珠单抗比西妥昔单抗OS延长15.5m(29.3m&13.7m);贝伐珠单抗在左/右半结肠癌的疗效无明显差异[9]。在FIRE-3研究的RAS野生型人群中,Bev右侧肿瘤的ORR与C225相近,PFS、OS优于Cet[10,11]。多项研究证实,西妥昔单抗能为左半(K)RAS野生型mCRC患者带来大于3年的总生存期[2,4,12-16]。
CRC的分子病理变化是一个连续、渐近的改变,在精准医学飞速发展的今天,需要对全结直肠肿瘤进行更加精细的分子分型,才能明确肿瘤的原发部位与治疗效果和患者预后的关系。而目前左右半mCRC在胚胎期源,组织学类型,临床表现以及分子分型等方面存在明显差异;在制定治疗决策时应予以充分考虑;目前已有的研究显示,肿瘤部位是mCRC患者的预后因素,是影响个体化治疗决策的因素之一;RAS野生型左半mCRC患者接受西妥昔单抗联合化疗可带来更好的缩瘤;更长的OS>3年,左半患者不论缩小肿瘤还是延长生存,均应首选西妥昔单抗联合化疗;右半结肠患者预后较差,有效治疗方案仍需进一步研究,西妥昔单抗联合化疗可为右半患者带来更好的缩瘤效果,以缩瘤为目的的RAS野生型患者,可以选择西妥昔单抗联合化疗。
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