大蒜内烯丙基硫在恶性肿瘤中的作用

　　大蒜具有多种生物学效应。其大蒜素的主要成分为烯丙基硫，包括二烯丙基硫醚、二烯丙基二硫(diallyldisulfide，DADS)和二烯丙基三硫(diallyltrisulfide，DATS)[1，2]。其中DADS、DATS被认为是潜在的广谱抗癌药，针对包括结肠癌、胃癌和乳腺癌等在内的多种癌症[3，4，5]。研究表明其抗肿瘤机制可能与其抗氧化作用、调控细胞周期、抑制致癌代谢酶的激活、诱导细胞凋亡和分化、抑制新生血管生成和细胞侵袭等相关[6，7，8，9，10，11]。

　　1胃癌

　　Su等[7]发现在胃癌细胞中DADS可经抗凝血酶受体-细胞周期检测点激酶1-细胞分裂周期蛋白25同源蛋白C(Cdc25C)-cyclinB1信号通路诱导G2-M期阻滞，此外也可通过下调阻断细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinase，ERK)信号诱导细胞的分化。研究表明DADS可通过Rac1-Rock/Pak1信号下调人单丝氨酸蛋白激酶(LIMkinase1，LIMK1)，降低丝切蛋白(cofilin)1的磷酸化抑制胃癌细胞侵袭转移[8]。在胃癌细胞MGC803细胞中，DADS也可以通过wnt-1信号上调miR-200b和miR-22的表达，而miR-200b和miR-22可抑制胃癌细胞的增殖并诱导凋亡[9]。

　　对胃癌AGS细胞的抑制作用可能与DADS处理细胞后活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)的产生增多有关[10]。近年来研究表明，DADS可以抑制胃癌细胞的上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)[11]，其机制可能与下调尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂特异性受体，抑制LIMK1上调维甲酸相关孤核受体α和Nm23相关。总之，DADS可以通过诱导细胞周期阻滞、凋亡及分化，抑制细胞侵袭影响胃癌的发生发展。

　　2乳腺癌

　　DATS在乳腺癌MCF-7细胞中诱导氨基端激酶的磷酸化及核移位，而使用抗氧化剂预处理后，则不发生上述现象，表明ROS对氨基端激酶的磷酸化及核移位起关键作用[12]。DATS可诱导Bcl-2的磷酸化以及多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的降解，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶可以介导肿瘤内DNA链的修复从而产生耐药性[13]。在乳腺癌MCF-7和T47D细胞中DATS可以抑制雌激素受体α的表达。此外，在乳腺癌细胞中，DATS可以抑制EMT的发生[14]。DADS通过上调Bax、下调Bcl-2、激活caspase-3诱导乳腺癌MDA-MB-231凋亡。在肿瘤转移的进程中，肿瘤相关巨噬细胞侵入肿瘤组织，合成基质金属蛋白酶、血管新生因子、趋化因子等致癌因子，DADS可以通过抑制肿瘤坏死因子-α诱导趋化因子的表达，阻断肿瘤相关巨噬细胞的浸润，DADS还可通过调节免疫来抑制乳腺癌细胞的生长[15]。在乳腺癌中，miR-34a被认为是肿瘤抑癌基因，被p53调控可使细胞周期停滞在G1期，诱导细胞的衰老和凋亡，而miR-34a的表达水平与乳腺癌的进程密切相关，miR-34a不仅可以抑制乳腺癌细胞的生长，在体内外也可增强DADS的抗肿瘤作用。此外，肉瘤基因(SRC)为miR-34a的靶基因，miR-34a可通过抑制SRC-Ras-ERK信号抑制乳腺癌细胞的侵袭，提示miR-34a参与了DADS对肿瘤抑制作用的调控[16]。

　　β-链蛋白(β-catenin)信号与乳腺癌细胞的生长增殖、转移、血管新生有关，在三阴性乳腺癌细胞株中DADS通过β-catenin显著下调Bcl-2的表达、上调Bax的表达，表明抑制β-catenin可调节Bcl-2基因家族的表达从而诱导癌细胞凋亡，同时DADS也可通过抑制β-catenin调节基质金属蛋白酶-9的表达、抑制EMT的发生以减少转移[17]。

　　3结肠癌

　　人结肠癌细胞colo205中DADS、DATS可通过促进耐药基因的表达影响肿瘤的进程。体外实验表明，DATS可以促进多药耐药基因1、多药耐药相关蛋白(multidrugresistance-associatedprotein，MRP)1的表达，DADS可促进MRP3的表达。在移植瘤小鼠中，DATS和DADS诱导多药耐药基因1和MRP1基因的表达，DADS上调MRP3基因的表达，DADS和DATS可上调MRP4和MRP6基因的表达[18]。

　　在人结肠癌SW480细胞中DADS可以抑制结肠癌细胞的增殖，使细胞周期阻滞在G2-M期。LIMK1参与肿瘤细胞侵袭迁移过程，调节肌动蛋白解聚因子/cofilin1参与重建肌动蛋白细胞骨架，从而促进细胞的侵袭和转移。DADS可以下调LIMK1及其靶基因调节肌动蛋白解聚因子/cofilin1的表达，抑制结肠癌细胞的侵袭转移[19]。此外在SW480中，DADS可呈浓度依赖性影响Ca2＋信号，因此，DADS能通过影响Ca2＋浓度从而诱导结肠癌细胞SW480的凋亡[20]。而在结肠癌HT-29细胞中，DADS同样也可以抑制其增殖，使G2-M期细胞阻滞，DNA损伤，激活caspase-3和caspase-9，诱导细胞凋亡[21]。另外，DADS可通过诱导p21WAF1的表达，使G2-M期细胞阻滞，抑制细胞的增殖。DATS在结肠癌细胞中也观察到同样的现象，DATS可以使细胞阻滞在G1期并诱导细胞发生凋亡。

　　4其他癌症

　　在肝癌细胞HepG2中，烯丙基硫诱导p53介导的自噬，抑制肝癌细胞的增殖。通过降低胞质中p53、Bcl-2的表达水平，下调磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号，上调磷酸腺苷活化蛋白激酶/TSC2基因和沉默自噬基因Beclin-1信号引起自噬性细胞死亡[22]。神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中，DADS以ROS依赖型方式上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α的表达，诱导线粒体合成增多，导致细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡[23]。

　　5结语

　　从大蒜中提取出来的大蒜含硫成分来源经济易得、应用范围广、不良反应小、无生物毒性。流行病学研究显示，长时间使用大蒜可以降低癌症的发病率，大量研究也表明大蒜及其提取物具有良好的抗癌防癌作用，烯丙基硫作为抗肿瘤的防治药物已被广泛认可，主要通过抑制细胞周期、调节相关信号通路等途径诱导肿瘤细胞凋亡。近年来从分子层面研究烯丙基硫的有效成分及其作用机理逐渐成为关注的热点，这将在癌症防治中具有广阔的应用前景。