当今乳腺外科热点问题与发展趋势

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤[1]。尽管近年来全身治疗取得了突飞猛进的进步，但外科手术作为最基本的局部治疗手段，仍然是乳腺癌综合治疗中最重要的一环。经过近30年的时间检验，乳腺癌改良根治术、保乳手术、前哨淋巴结活检以及乳房重建相结合的外科治疗模式已日趋成熟，临床研究和实践的进步也促进了乳腺外科治疗理念的更新。

　　1乳腺癌外科治疗理念的发展

　　20世纪前期，在“解剖学乳腺癌”认识的指导下，以“整块切除”为原则的根治性手术是乳腺癌治疗的主要手段。经过数十年临床实践经验积累与反思，以Fisher为代表的学者逐渐认识到乳腺癌在一定程度上是一种全身性疾病，盲目强调手术的根治性并不能改变远期生存。于是以改良的根治术、保留乳房手术、前哨淋巴结活检手术为代表的“保守性手术”逐渐获得重视[2-4]。这些手术方式在一定程度上违反了经典的肿瘤手术原则，但从大规模的临床试验中获得的证据来看，新的治疗模式并未降低远期生存，而功能、美观得以改善，并发症减少，最终使患者获益。2013年，意大利乳腺肿瘤外科学家Veronesi教授在圣安东尼奥乳腺癌论坛上指出，目前乳腺癌的治疗策略已经从“最大可耐受的根治性治疗”转变为“最小的有效治疗”。2014年美国肿瘤学会年会上，美国斯隆纪念医院的Monica教授进一步提出，乳腺癌局部治疗应该关注具体临床操作所产生的实际价值，注重投入产出比，平衡价值与结局，摈弃临床试验已经证实并无益处的治疗，是为“循值医学”（Value?based?medicine）。“最小的有效治疗”和“循值医学”实际上是数十年乳腺癌研究的证据结晶，是循证医学在乳腺外科领域的最佳实践，是指导我们分析乳腺外科一些争议性问题的指导原则。当今乳腺外科的热点集中在对现有手术模式的细节完善、预防性手术和乳房修复重建。

　　2保乳手术的切缘界定

　　超过20年的随访结果显示，保乳手术联合放疗可以获得与乳房切除类似的远期生存[3,5]，切缘阴性患者的局部复发率显著低于切缘阳性患者[6]。但各单位对于阴性切缘的定义却并不一致。NSABPB06的标准为“Tumor?not?on?ink”，而欧洲的保乳手术则要求2~3?cm的切缘距离。如何选择安全的切缘距离，地区与地区，单位与单位，医生与医生，都存在很大认识和实践上的差异。Azu?Mon-ica等进行了一项针对外科医生手术习惯的调查性研究，纳入了418例乳腺癌病例的手术医生[7]。针对T1期的患者，仅11%的医生会选择“Tumor?noton?ink”为切缘阴性标准。而针对直径1.4?cm、核分级Ⅱ级、ER阳性的导管内癌，选择“Tumor?not?on?ink”、1~2?mm、0.5~1?cm和＞1?cm为切缘标准的比例分别为3%、12%、25%、61%。

　　多远的切缘距离是安全的呢？Houssami等[8]收集33项保乳手术资料，并对数据进行了Meta分析，最终纳入分析的总病例数为28?000例，中位年龄53岁，中位肿瘤最大径为1.6?cm，26%病例淋巴结阳性，患者均接受了全乳放疗，其中96%的患者接受瘤床推量放疗。研究结果显示总局部复发率为5.3%，切缘阳性局部复发风险是切缘阴性患者的1.96倍。比较切缘距离分别为1、2、5?mm病例的局部复发风险，差异并无统计学意义。

　　对于某些恶性度较高的乳腺癌亚型，如三阴性乳腺癌和HER2阳性型，其局部复发率升高[9]。但Pilewskie等研究了535例三阴性乳腺癌患者的局部复发风险发现，切缘距离≤2?mm与>2?mm组患者的局部复发风险比较差异并无统计学意义（7.3%?vs.?5.1%）。由此可见，一些不利的生物学因素并不是增加切缘距离的理由[10]。

　　因此，美国肿瘤外科学会提出，墨汁染色的切缘无肿瘤细胞即可认为是切缘阴性，增加切缘距离并不能降低局部复发风险[11]。

　　需要指出的是，保乳手术过程中是由外科医生通过触诊和经验判断安全切缘，而病理医生通过测量离体标本和镜下精细测量判定切缘，其判断精确度显然存在一定差异。在实际操作中，很少有外科医生真正去追求紧贴肿瘤的切除以获得“Tumor?not?on?ink”的最佳病理切缘。在手术操作中，预留0.5~1?cm的切缘可以减少病理切缘阳性率及再次切除率，仍有一定的实际意义。

　　3阳性前哨淋巴结的后续处理

　　前哨淋巴结（sentinel?lymph?node，SLN）活检手术的广泛开展使得腋窝阴性患者避免了腋窝清扫手术的并发症，极大地提高了患者的生活质量。前哨淋巴结活检手术的实施使得淋巴结病理检测得以细致化，病理医生可以通过连续切片、免疫组织化学染色等方法发现常规HE染色难以发现的隐匿性转移灶，其中大部分为微转移灶和孤立肿瘤细胞。Z0010研究显示10%的患者存在微转移[12]，而NSABP?B32研究中16%的患者发现隐匿性转移灶，仅0.4%为宏转移灶，其余均为微转移和孤立肿瘤细胞[13]。这些微小转移或者隐匿性转移患者是否与常规HE切片发现宏转移一样，影响患者的预后呢？2011年Salhab等[14]对此进行了系统回顾，检索了1999年至2010年发表的相关研究。16个临床试验探讨了SLNs微小转移及预后的影响，其中5篇研究结果提示SLNs存在微小转移患者预后较SLNs阴性患者差，而11篇研究结果却提示SLNs微小转移并不影响预后。NSABP?B32研究入组病例达5?611例[15]，其研究目的在于对比临床腋窝阴性患者接受腋窝清扫与前哨淋巴结活检的远期生存。免疫组织化学检测显示，腋清组316例（16.4%）发现隐匿转移，前哨组300例（15.3%）发现隐匿转移。存在隐匿性转移灶的SLN阴性患者，与无隐匿性转移灶者相比，仅10年无病生存获益4.7%（P=0.01），而总生存（P=0.06）及LRR（P=0.17）差异无统计学意义。对于仅存在隐匿性转移灶的患者，腋清组和前哨组总生存和无病生存差异均无统计学意义。因此，目前认为前哨淋巴结隐匿性转移可能是预后的预测因子，但对于隐匿性淋巴结转移患者进行腋窝清扫并没有带来显著的生存获益，也不推荐对前哨淋巴结进行常规的免疫组织化学检测。?

　　2011年，Z0011研究结果的公布颠覆性地改变了前哨淋巴结宏转移患者腋窝处理原则[16]。该研究将891例前哨淋巴结1~2枚转移的保乳手术患者随机分为进一步腋清组和观察组（445?vs.?446例）。经过中位6.3年的随访，两组间总生存和无病生存差异均无统计学意义，淋巴结复发率均低于1%，差异无统计学意义，而观察组手术并发症显著降低。Dengel等[17]自2?157例连续保乳病例中筛选出287例符合Z0011研究入组标准的病例，其中84%的患者符合Z0011研究免除腋窝淋巴结清扫标准，另外45例患者淋巴结转移多于3枚需接受腋窝清扫。中位随访21个月，免除腋清组和腋清组局部复发率、淋巴结复发率间比较差异均无统计学意义。Anderson肿瘤中心的病例资料同样证实对符合Z0011入组标准的患者免除腋窝清扫临床上是安全的[18]。

　　需要指出的是，Z0011研究入组病例均为保乳患者，目前尚无证据显示该结果可以推广到乳房切除的患者。

　　4预防性切除的是与非

　　乳房预防性切除是目前乳腺外科的热点问题，同样也是饱受争议的问题。尽管在具有高危家族史或者Brca1/2基因突变的患者中实行双侧乳房预防性切除可以减少90%的乳腺癌发生，但并未带来绝对的生存获益，以双侧乳房切除为代价的手术意义更多在于缓解患者对于未知癌症的恐惧，因此患者的意愿是是否实行这类手术的决定因素[19]。

　　而对侧乳房预防性切除指仅患单侧乳腺癌时同时切除对侧乳房，多数联合乳房重建以获得较好的对称性。美国国家肿瘤数据库数据显示[20]，自2003年到2011年间，34%原本具有保乳指征的患者接受了乳房全切，单侧乳腺癌患者接受对侧预防性切除手术比例自1998年的1.9%上升至2011年的11.2%。分析其原因一方面是即刻乳房重建手术的成熟可以为双侧乳房切除患者提供较好的对称性；另一方面可能是乳腺癌相关基因如Brca1和Brca2突变检测的普及。预防性切除率的急骤上升是否合理，最主要是需要考量通过预防性切除是否可以通过预防对侧乳腺癌的发生从而提高远期生存。加利福尼亚州的观察性研究显示，自1998年到2011年，预防性切除率年增长14.3%，其10年总生存率与保乳手术相当，并未显著提高[21]。一项回顾性研究共纳入390例Brca1/2突变阳性乳腺癌患者，其中181例接受对侧乳房切除，中位随访14.3年，预防性切除组患者生存率显著优于单侧乳房切除组患者（88%?vs.?66%）[22]。部分学者质疑该研究的结果，认为回顾性研究不可避免的选择偏倚是这种生存优势的主要原因。但最近发表一项前瞻性队列研究结果显示了令人兴奋的结果[22]，该研究纳入1980年到2011年诊断的Brca1/2阳性乳腺癌患者583例，242例接受预防性切除，341例患者不做处理，结果显示接受预防性切除患者远期生存显著优于单侧乳房切除患者。

　　就目前的证据而言，对于单侧乳腺癌患者，如果存在Brca1/2突变，接受预防性切除可能会带来一定的生存优势，但仍然需要权衡患者的心理因素、手术创伤以及经济费用。在中国，患者目前尚难获得基因突变的检测，因而预防性切除应该慎重。