癌症免疫检查点疗法的现状与展望

　　越来越多的证据表明，天然或诱导产生的免疫反应能够有效针对肿瘤抗原产生反应，从而杀伤肿瘤细胞。临床试验也表明，肿瘤组织间隙的免疫细胞浸润能够促进癌症患者的治疗效果。研究者们通过寻找在不同肿瘤组织中浸润的淋巴细胞的类型、功能和空间分布等信息，能够改善针对癌症患者的诊断与治疗方案的设计。伴随这些临床试验的进展，研究者们对癌症的"免疫监视（immunosurveillance）"现象开始越来越关注，即在除了少数特殊的环境下，肿瘤细胞能够被其特异性的免疫细胞杀伤。而上述的"特殊环境"指的是肿瘤微环境（TME）或癌症的免疫编辑作用造成免疫耐受性的细胞的产生。

　　过去几十年来，癌症的免疫疗法取得了突飞猛进的发展，"免疫监视"这一概念在临床上产生了巨大的现实意义。目前位于免疫疗法尖端的"免疫检查点阻断剂"对于很多癌症，尤其是恶性且化学药物耐受性癌症的治疗中有着明显的效果。其中，效果最显著的是"cytotoxic-T-lymphocyte-associatedprotein4（CTLA-4）"以及"programmedcelldeath1（PD-1）"两类免疫检查点阻断剂。

　　CTLA-4与PD-1阻断剂的抗癌原理

　　早期，在T细胞信号调控领域的研究者们发现了一类叫做Ctla4的基因，在T细胞激活的状态下，该基因能够表达CTLA-4蛋白。CTLA-4与T细胞的共刺激因子CD28具有很高的结构同源性。功能上，CTLA-4与CD28类似，都能够与抗原呈递细胞表面的B7（CD80&CD86）结合，而且前者的结合能力明显更强。之后，研究者们发现CTLA-4与B7的结合能够有效阻断T细胞与APC的相互作用，从而抑制T细胞的激活。这一发现意味着：CTLA-4的活性一旦被人为抑制，则能够让T细胞充分地激活，这对于肿瘤免疫反应具有正面的调控作用。

　　许多前临床期的研究都证实了这一假设，而且导致一类叫做"ipilimumab"的特异性识别CTLA-4的单克隆抗体的产生并且应用于癌症的临床治疗试验中。除了促进共刺激因子的识别之外，靶向CTLA-4的抗体还能够清除体内肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）。由于肿瘤微环境中的Treg细胞能够抑制肿瘤抗原特异性T细胞免疫反应，而且其表面表达大量的CTLA-4蛋白，因此这一靶向抗体的刺激能够有效激活肿瘤微环境中的T细胞免疫反应，从而提高机体对肿瘤细胞的清除能力。

　　PD-1与CTLA-4都表达于激活的T细胞表面。PD-1的激活能够下调T细胞激活后TCR传递的胞内信号。PD-1有两类天然受体，PD-L1与PD-L2。PD-L2主要表达于抗原呈递细胞表面，而PD-L1则广泛表达于多种细胞类型，包括肿瘤细胞、免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞等等。研究表明，PD-L1的表达受到IFN-g的调节，而这一效应能够帮助肿瘤细胞逃离免疫监视。另一方面，PD-L1能够与T细胞表面的CD80分子结合，这使得该分子相关的信号调节变得更加更加复杂。

　　已知的免疫检查点药物

　　如今，已经有4种免疫检查点阻断剂得到了FDA的批准：1、上文提到的CTLA-4单抗ipilimumab，用于治疗恶性的黑色素瘤患者；2、一类PD-1阻断性单抗pembrolizumab，用于治疗恶性的黑色素瘤患者以及表达PD-L1的非小细胞肺癌患者；3、靶向PD-1的单抗nivolumab，用于治疗恶性的黑色素瘤患者以及表达PD-L1的非小细胞肺癌患者，且对常规化疗没有反应的癌症患者以及恶性的肾癌患者也有效；4、靶向PD-L1的单抗atezolizumab，用于治疗晚期或恶化的、对常规化疗没有反应的尿道肿瘤患者。这些获批的药物在将来可能能够应用于更多癌症类型的治疗，同时也会有其它的免疫检查点阻断剂的加入。

　　免疫检查点阻断剂在癌症治疗中的局限性

　　虽然以上药物在临床应用中取得了明显的治疗效果，但事实上大部分癌症患者对免疫检查点阻断剂都没有阳性反应，或者由于副作用的存在而不得不停止使用。对于ipilimumab来说，它的临床治疗阳性反应率仅有15%；针对PD-1-PD-L1信号的相关药物阳性比例很少超过40%。总之，目前有两类问题需要解决：

　　1、为什么不同的患者对于免疫检查点抑制剂的反应有如此明显的差别？

　　2、如何才能进一步扩大免疫检查点阻断剂的广谱性，使之成为对大多数癌症患者均适用的治疗选项？针对这两大问题，我们需要了解肿瘤微环境中的免疫反应内在机制。