免疫检查点阻断剂治疗消化系统肿瘤研究进展

　　免疫检查点阻断剂通过调整机体的免疫系统功能，打破肿瘤细胞免疫逃逸机制，使T细胞活化达到杀死肿瘤细胞的目的[1]。目前免疫检查点阻断剂主要是阻断细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4)、程序性死亡因子-1(programmedcelldeath-1，PD-1)或PD-1配体(PD-L1)的单克隆抗体。2012年一项Ⅰ期临床试验显示，抗PD-1单克隆抗体药物Nivolumab对非小细胞肺癌(NSCLC)有效[2]，开启了这类药物在除黑色素瘤和肾癌以外的多种肿瘤治疗方面的探索。现将免疫检查点阻断剂在消化系统肿瘤中的研究进展综述如下。

　　1、常见免疫阻断剂

　　1.1Nivolumab

　　Nivolumab(MDX-1106、BMS-93655)是抗PD-1单克隆抗体。

　　一项Ⅰ期研究共纳入39例实体瘤患者，其中14例结直肠癌，4组剂量分别为0.3、1.0、3.0、10.0mg/kg，没有观察到最大耐受剂量(maxinumtolerateddose，MTD)，1例发生3度结肠炎，1例出现2度甲状腺功能减退，2例出现2度多关节关节炎。其中1例高度微卫星不稳定结直肠腺癌患者接受了5个疗程的Nivolumab3mg/kg治疗后达到了完全缓解(CR)，且随访4年未复发[3]。

　　另一项Ⅰb期临床研究，296例实体瘤中有19例结直肠癌，3组剂量分别是1.0、3.0、10.0mg/kg，仍没有观察到MTD。32例出现免疫相关不良反应，包括肺炎、白癜风、结肠炎、肝炎、垂体炎、甲状腺炎。3例死于治疗相关肺炎，其中1例是结直肠癌，2例是NSCLC[2]。虽然Nivolumab能使患者在其他肿瘤获得疗效，但在结直肠癌组中没有观察到客观有效率。

　　Nivolumab单药或联合易普利单抗(Ipilimumab，抗CTLA-4单克隆抗体)治疗转移性胃癌、食管癌、胃食管结合部肿瘤的Ⅰ～Ⅱ期临床试验入组160例患者，59例单药Nivolumab3mg/kg，每2周1次，49例Nivolumab1mg/kg＋Ipilimumab3mg/kg，52例Nivolumab3mg/kg＋Ipilimumab1mg/kg，3组出现3～4级不良反应发生率分别为17%、45%、27%。3组有效率分别为14%、26%、10%，其中有2例达CR，总疾病控制率为38%[4]。该结果提示不同位点的免疫阻断剂联合应用可能有助于提高疗效，但不良反应较大。

　　原发性肝癌与乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒相关，不同HBV基因型产生不同的炎症反应。有证据表明HBV肝癌中T细胞有着不同的基因表型，这为免疫治疗提供了可行性。Nivolumab治疗晚期肝癌患者的Ⅰ～Ⅱ期临床研究已经进行了3年，2016年美国临床肿瘤大会(ASCO)报道最新研究结果显示，51例入组，10例继续维持治疗，41例停止治疗，大多数(35例)是因为疾病进展，1例因转氨酶升高。39例(77%)出现治疗相关不良反应，最常见的是皮疹和天冬氨酸氨基转移酶升高(20%)，3～4度不良反应占20%，主要有天冬氨酸氨基转移酶、脂肪酶、谷丙转氨酶升高[5]。Nivolumab在PD-L1阳性和阴性病例中均有疗效，丙型肝炎病毒感染相关肝癌患者中出现了抗病毒反应。客观有效率为15%(7/48)，其中CR3例，部分缓解(PR)4例，疾病控制率为64.6%(31/48)，中位疾病缓解时间为23.7个月，中位生存期为15.1个月。这一结果令人鼓舞，索拉非尼治疗晚期肝癌的中位生存期仅7～8个月。一项Nivolumab与索拉非尼头对头的比较，一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床试验正在进行，试验从2015年11月开始，将入组726例患者，预计2017年5月能有初步结果[6]。

　　1.2Pembrolizumab

　　Pembrolizumab是人源化的抗PD-1抗体。Patnaik等[7]的Ⅰ期研究入组32例实体瘤患者，其中3例结直肠癌、1例胰腺癌。剂量分为1.0、3.0、10.0mg/kg，没有观察到MTD。其中21例出现1～2度不良反应，如乏力、恶心、瘙痒；1例出现2度胃炎，需要长期泼尼松龙治疗，并最终死于与治疗相关的多器官隐球菌感染。3例结直肠癌患者都在10周内出现疾病进展并停止治疗。1例胰腺癌患者疗效稳定，20周未出现疾病进展。

　　一项Pembrolizumab单药治疗PD-L1阳性晚期食管癌的非随机多中心Ⅰb期研究(KEYNOTE-28)共纳入90例患者，37例(41%)PD-L1阳性，其中23例给予Pembrolizumab治疗，剂量10.0mg/kg，2周一次。6例(26%)出现1～3度不良反应；客观有效率为30.4%，4例(18%)病情稳定，6例坚持治疗2年[8]，提示Pembrolizumab在PD-L1阳性晚期食管癌治疗中有一定疗效。其Ⅱ期试验(KEYNOTE-180)正在进行中，该试验针对晚期食管或胃食管结合部腺癌和鳞状细胞癌患者，所有患者已经过两个标准方案的治疗，此次接受Pembrolizumab单药200mg，每3周为1个周期，共35个周期(2年)或至疾病进展或出现不可耐受不良反应而停止治疗[9]。在2016年ASCO最新报道自2015年12月已入组近100例。

　　Pembrolizumab针对晚期胃癌的Ⅰb期临床研究(KEYNOTE-012)中，162例入组者中有65例(40%)PD-L1阳性，39例阳性患者接受Pembrolizumab10mg/kg每2周1次的治疗[10]。最新数据显示总有效率22%，中位有效时间24周，无进展生存期(PFS)与PD-L1阳性表达相关(P＝0.032)。该结果引起了另一项Ⅱ期研究(KEYNOTE-059)，Pembrolizumab联合顺铂和5-氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌，截至2015年10月9日，治疗18例患者，中位随访5.5个月，没有治疗相关死亡，1例因胃炎终止治疗(研究者认为不良反应与治疗药物无关)，39%(7/18)出现不同程度胃炎，33%(6/18)有食欲下降，28%(5/18)呕吐，67%(12/18)出现3～4度治疗相关不良反应[11]。总体来说Pembrolizumab联合顺铂和5-氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌安全可行。

　　根据目前研究，Pembrolizumab治疗结直肠癌主要在错配修复基因缺失(dMMR)组疗效较好[12]，10例dMMR中4例有效，而18例错配修复基因正常(pMMR)患者没有有效病例。2015年ASCO更新数据13例dMMR和25例pMMR有效率分别为62%和0[13]。2016年ASCO最新研究纳入53例晚期结直肠癌患者(dMMR28例、pMMR25例)，dMMR组中位生存期为8.7个月，有效率为50%(14/28)，疾病控制率为89%(25/28)。pMMR组有效率为0(0/25)，疾病控制率为16%(4/25)[14]。28例dMMR结肠癌患者还有21例未出组，所以中位PFS和中位OS还未观察到；而pMMR组PFS为2.4个月，OS为6个月。这个结论虽然令人鼓舞，但大部分的pMMR结直肠癌对免疫检查点阻断剂的效果并不乐观。

　　1.3BMS-936559

　　BMS-936559(MDX-1105)是抗PD-L1的特异性单克隆抗体。Ⅰ期试验207例晚期实体瘤中有18例结直肠癌、14例胰腺癌、7例胃癌，治疗剂量分别为0.3、1.0、3.0、10.0mg/kg，没有观察到MTD[15]。有11例发生严重不良反应，包括皮疹、甲状腺功能减退、肝炎。研究虽然在黑色素瘤和肺癌中取得疗效，但在所有胃癌、结直肠癌、胰腺癌患者中没有看到疗效。

　　1.4Atezolizumab

　　Atezolizumab(MPDL3280A)也是抗PD-L1抗体，Ⅰ期试验包含了175例实体瘤患者，其中6例结直肠癌、1例胰腺癌、1例胃癌、1例食管癌，剂量梯度从0.01到20mg/kg，每3周一次，没有观察到MTD。治疗相关不良反应有乏力、血糖升高、肿瘤溶解综合征，有效(CR或PR)32例[16]。

　　1.5Ipilimumab和Tremelimumab

　　这两种药物均属于抗CTLA-4单克隆抗体，在黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、恶性间皮瘤的治疗中取得了疗效，但在消化系肿瘤中疗效不如抗PD-1通路药物[17]。有研究报道Ipilimumab和Tremelimumab的Ⅰ～Ⅲ期临床试验相继用于胃癌和胃食管结合部肿瘤[18]。其中Tremelimumab的Ⅱ期临床研究中18例胃癌患者只有1例在治疗25个月后获PR。Tremelimumab治疗未筛查基因的转移性结直肠癌的Ⅱ期临床研究中，47例仅有1例达到PR。

　　目前有很多证据提示，免疫治疗可能对胰腺癌有效。胰腺癌排斥T细胞的特性在某种程度上可以被逆转[19]。Ipilumumab治疗晚期胰腺癌Ⅱ期临床研究中，27例患者有20例远处转移、7例局部进展。给药3mg/kg静脉注射，每3周一次，4周期，最多8周期。结果3例出现3度以上免疫相关不良反应。根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)，有效0例，但有1例在最初进展后出现延迟反应，继续用药可以看到原发和转移病灶明显缩小，肿瘤标志物恢复正常，一般状态好转[20]。研究者认为虽然有1例患者明显好转，但总体上Ipilumumab对晚期胰腺癌患者无效。

　　1.6其他抗PD-L1单克隆抗体

　　Durvalumab(MEDI4736)Ⅱ期研究包括29例胰腺癌，疾病控制率达21%，其中2例达PR[21]。胰腺癌中，抗PD-1/PD-L1阻断剂效果似乎更好。

　　Avelumab一线维持或二线治疗晚期胃癌的Ⅰb期临床研究中，截至2015年10月31日数据显示，151例患者3度以上不良反应占9.9%，主要是乏力、谷氨酰转肽酶升高、血小板减少和贫血。维持治疗组有效率为9%，2例CR，6例PR，疾病控制率为57.3%，二线治疗组有效率为9.7%，6例均为PR，疾病控制率为29%[22]。2016年ASCO还报道了正在研究中的Avelumab在晚期胃癌的三线治疗研究[23]。

　　2、生物标志物与疗效研究

　　2.1PD-1/PD-L1的表达

　　消化道肿瘤的PD-1和PD-L1阳性表达率较高，在食管鳞状细胞癌中43.9%出现PD-L1或PD-L2过表达。胃腺癌中PD-L1阳性表达率也可达42.2%，在中国胃腺癌患者PD-L1阳性表达率高达63%(70/111)[24]。结肠癌中PD-L1阳性率为53%。有研究发现dMMR和pMMR结直肠癌患者PD-L1强阳性率分别为29%和36%[25]。在恶性黑色素瘤、膀胱癌、NSCLC中，治疗前PD-L1阳性表达率与抗PD-1/PD-L1治疗疗效相关[2，26]。KEYNOTE-012研究中PD-L1过表达的胃癌患者，预示可以有更好的客观有效率和PFS[27]。有研究认为，在食管癌和胃癌中，PD-L1表达与有无淋巴结转移、临床分期、疾病进展和预后相关[24]。但PD-L1阳性并不能完全预测疗效，有些阴性的病例一样表现出对PD-1/PD-L1抗体有效[28]。

　　2.2错配修复基因

　　dMMR占转移性结直肠癌的3%～6%[29]。dMMR结肠癌CD8＋T淋巴细胞聚集，当抗PD-1单抗治疗时肿瘤容易消退。有的dMMR突变肿瘤会产生新的表位，也就是新生抗原，这样肿瘤细胞容易被免疫系统识别，因此对免疫检查点阻断剂可能效果较好。在结直肠癌中，dMMR可作为预测Pembrolizu-mab疗效的指标[30]。但也有报道Pembrolizumab对pMMR胃癌有效[31]。

　　3、结语

　　免疫检查点阻断剂在消化系统肿瘤中的治疗才刚刚起步，但越来越多的研究证明其有效。比如Nivolumab治疗肝癌、Pembrolizumab治疗PD-L1阳性食管癌和dMMR结肠癌都取得了不错的疗效。随着免疫检查点阻断剂在治疗消化系肿瘤中的深入研究，诸多问题逐渐显现。比如免疫治疗的评效标准、合理的治疗顺序、是否联合化疗等，这些问题将期待更多临床研究来证实。