食道癌和胃食管交界处癌（2014.V1）更新评述

　　相比于其他癌种，NCCN“EsophagealAndEsophagogastricJunctionCancers”2014版姗姗来迟，与既往更新一样，新版指南并没有大的变动，而是根据最新的临床研究结果和临床实践，NCCN专家组经过充分的讨论在前版基础上进行增补和删减，但其中的一些改变对我们的临床实践和研究方向有一定的指导意义，下面笔者对该版指南的更新进行简单的述评。

　　部分表述改变

　　2014年新版食管癌与食管胃交界癌指南将大部分标题中的“Therapy”或“Treatment”更换为“Management”，如将“PostoperativeTreatment”变为“PostoperativeManagement”等。“治疗”变为“管理”，体现出对疾病的一种新的认识角度和诊治思路，强调疾病的整体评估、全程管理，在最合适的时间将最合适的诊治手段用于最合适的患者。

　　同时，新版指南将“Bestsupportivecare”变为“Palliative/Bestsupportivecare”，这就更加强调了姑息治疗在癌症治疗的作用。

　　关于食管胃交界部癌的问题

　　在修订后的第七版美国肿瘤联合会（AJCC）指南中，将EGJA定义为位于胸下段食管、食管胃交界部，以及胃近端5cm延伸至食管胃交界部或食管的病变，且具有单中心病灶的肿瘤。实际上是将EGJA纳入食管癌范畴，分期也常常参考食管癌TNM分期。NCCN指南也一直将食管胃交界部癌（EGJA）纳入“食管癌与食管胃交界部癌”指南中论述，但胃癌指南也一直有所涉及，认为其可以和胃癌应用类似的治疗方案，特别是在系统化疗方面。

　　在最新的2014年NCCN指南中，食管癌与食管胃交界部癌指南没有特别的更新，但在胃癌指南中首次明确提出食管胃交界部腺癌应用Siewert分型，它比较精确地描述了EGJA的位置以便更好地指导治疗。此分型是将病变中心位于胃食管交界线（又称鳞柱交界线、Z线、EGJ线）上下各5cm范围内的肿瘤定义为EGJA：Ⅰ型肿瘤中心位于食管胃交界部解剖上1-5cm；Ⅱ型在EGJ线以上1cm及以下2cm；Ⅲ型在EGJ线下2-5cm。此种分型标准，其最大的意义在于可以指导治疗，除了手术方式的选择不同以外，很多围手术期治疗的选择也建立在此分型基础之上，如近端EGJA（Ⅰ、Ⅱ型）的主要策略是按照食管癌行围手术期的放化疗，远端（Ⅲ型）则依据胃癌制定不同的方案，建议临床肿瘤学家予以关注。

　　PrinciplesofSystemicTherapy

　　1、关于氟尿嘧啶类药物

　　氟尿嘧啶类药物是几乎所有消化道肿瘤的基础化疗药物，目前有众多的衍生药物，临床最为常用的为卡陪他滨和S-1。由于S-1主要在日本进行相关临床研究，缺少全球性数据，故未列入NCCN指南。但指南中提出，在不影响疗效的前提下卡陪他滨可以和氟尿嘧啶交换使用，这在给药方式上可以给患者提供更好的选择。

　　2、“PreoperativeChemoradiation”and“DefinitiveChemoradiation”

　　多西他赛联合氟尿嘧啶的方案从指南的可选方案中移除，另外，在术前放化疗中将ECFmodifications由I类推荐降为2A类推荐。这些改变并非由于新的大型临床研究结果公布，而是NCCN专家组根据既往研究及随后在临床上的具体应用而对指南建议做出的改变。

　　3、ChemotherapyforMetastaticorLocallyAdvancedCancer

　　（1）一线治疗

　　治疗方案推荐变化不大。指南更加注重治疗方案疗效和毒性的平衡问题，特别是针对DCF方案这一高效高毒的方案，专家组不建议按照原始方案的剂量治疗，而提出并建议在临床实践中应用DCF的改良方案：多西他赛和顺铂均由75mg/m2降为40mg/m2，氟尿嘧啶由“1000mg/m2持续静点24小时，d1-5”变为“400mg静注d1；随后1000mg/m2持续静点24小时，d1-2”，可以看出，专家组更倾向于由4周大剂量方案变为2周小剂量密集方案，用这种改良方案来达到高效低毒的治疗目的。

　　（2）二线治疗：

　　1>Ramucirumab

　　新版指南最大的变化就是新靶向药物Ramucirumab二线治疗食管胃交界部癌的推荐。此推荐的循证医学证据主要是REGARD及RAINBOW两项胃癌二线Ⅲ期临床研究，分别证明了OS分别提高1.4月（单药Ramucirumab对比BSC）和2.27个月（Ramucirumab联合多西他赛对比单药多西他赛）。指南专家认为相对于Ramucirumab单药，与紫杉醇组成的联合方案能给患者带来更好的疗效，故首选联合方案。做为食管胃癌大国，相信Ramucirumab会很快在中国进行大规模临床研究，未来可能在国内上市。

　　2>单药多西他赛、紫杉醇及伊立替康由2B类推荐上升为2A类推荐

　　这一改变提示我们对于晚期食管癌和食管胃交界部癌二线治疗，单药化疗方案是较为合适的治疗选择。

　　3>厄洛替尼从可选择方案中删除

　　曲妥珠单抗和Ramucirumab主要应用于腺癌，厄洛替尼的删除，使食管鳞癌在靶向药物的领域失去了最后一片阵地。近年来，吉非替尼和厄洛替尼有很多治疗食管癌的临床研究，但均规模较小，并且没有明确的靶点，使得这一领域始终没有突破性进展，尽管以前指南推荐，但临床上也鲜有医生选择应用厄洛替尼治疗晚期食管鳞癌。

　　但今年发表于“THELANCETOncology”上的TRANS-COG研究应该引起我们的关注，449名一线或二线治疗失败的晚期食管癌患者随机分配在吉非替尼500mg组与观察组，主要观察终点OS，吉非替尼没有带来明显获益（3.73vs.3.67月，P＝0.293），PFS有统计学上的获益，但也仅有0.4个月的提高（1.57vs.1.17月，P＝0.020）。本研究的生活质量分析非常细致，在药物临床研究中很少见，尽管疗效上二者差异不大，但吉非替尼组患者的生活质量要明显优于安慰剂组。随后2014ASCO会上对本研究进行了分子标志物的分析，295例可评价分子标记物患者中有46例患者（15.6%）为EGFRCNG（EGFRcopynumbergain；FISH法测定的EGFR基因拷贝数增加），此组患者吉非替尼对比安慰剂可以带来明显的生存获益（6个月OS38%vs.14%，P＝0.042）。孙燕院士正在牵头做一项埃克替尼二线治疗晚期食管癌和食管胃交界部癌的临床研究，并选择EGFR过表达或基因扩增做为主要的入选标准，我们期待这个研究能给我们带来新的治疗选择。