肺癌相关热点追踪

　　Pembrolizumab与Nivolumab是目前少数被美国FDA批准用于对其他标准治疗不应答的晚期黑色素瘤患者的免疫疗法药物，且Nivolumab在今年3月4日又被批准用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性肺鳞癌。因此，其在此次ASCO盛会上也是备受瞩目。

　　1.非小细胞肺癌方面

　　CheckMate017研究该研究为一项随机开放标签的全球Ⅲ期试验。该研究共纳入272例治疗既往接受过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）癌患者，这些患者被随机分配接受Nivolumab3mg/kg（Q2W，135例）或多西他赛75mg/kg（Q3W，137例）直至疾病进展，出现毒性或其他原因予以停药。

　　结果显示，不依赖于PD-L1的表达水平，与多西他赛相比，Nivolumab治疗的总生存期更优（HR=0.59，P=0.00025），并且在改善PFS方面也更好（HR=0.62，P=0.0004）。Nivolumab和多西他赛的客观有效率（ORR）分别为20%和9%。Nivolumab可降低总生存的风险。安全性方面，Nivolumab的3/4级不良反应发生率也更低（7%vs55%），并且无治疗相关死亡事件（0例vs3例）。因此，Nivolumab可为鳞状NSCLC患者带来更高的生存获益。

　　CheckMate057研究该研究招募了582例使用铂类双药治疗失败的晚期非鳞状NSCLC患者。试验总体结果显示，与多西他赛相比，接受Nivolumab治疗患者的中位总生存期延长了3个月，分别为12.2个月和9.4个月。

　　值得一提的是，程序性死亡配体-1（PD-L1）表达水平较高的一个亚组获得了更高的生存获益，其中位总生存期达17.2～19.4个月。对于这类患者人群而言，这是一项前所未有的突破，因为接受二线多西他赛治疗的患者的中位总生存期通常仅有8～10.4个月。

　　因此，对于非鳞状NSCLC患者Nivolumab也展现了显著的总生存率获益，使其有望成为非鳞状NSCLC的标准二线治疗方案。

　　KEYNOTE-021研究队列D该Ⅰ期研究中，之前接受过≤2种治疗方案且复发的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者接受Pembro联合IPI治疗（每3周一次，共4个周期）。基于新出现的Nivolumab联合IPI数据，对剂量进行如下调整：Pembro从10mg/kg降至2mg/kg；IPI从3mg/kg降至1mg/kg。主要研究终点为安全性和给药最初3周的剂量限制毒性的发生率。研究者每6周评价一次应答率。

　　结果显示，至2014年12月，共纳入17例患者。3例接受Pembro10mg/kg＋IPI3mg/kg治疗。3例接受Pembro10mg/kg＋IPI1mg/kg治疗，11列接受Pembro2mg/kg＋IPI1mg/kg治疗。至分析时，有15例患者未报告有剂量限制毒性或剂量调整，有10例患者经历药物相关不良反应，无患者中断治疗或死亡。出现的3级药物相关不良反应均为皮疹。2级药物相关不良反应包括腹泻和呕吐（每种各2例），寒战，咳嗽，食欲下降，体重下降，脱水，抑郁，疲劳，肌肉疼痛，瘙痒，发声困难和发热（每种各1例）。所有治疗组接受治疗时间≥6周的全部11例患者在分析时均观察到有应答，包括1例完全缓解（9%），5例部分缓解（45%）；全部患者的疾病均得到控制。12例患者继续治疗（治疗时间6～26周），3例患者因疾病进展中断治疗。

　　所以，Pembro＋IPI对于复发性NSCLC患者，具有可接受的毒性作用和强大的抗肿瘤活性。使用较低剂量的Pembro和IPI不会降低效果。

　　2.小细胞肺癌方面

　　KEYNOTE-028研究KEYNOTE-028研究纳入多次治疗的PD-L1阳性的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者，发现PD-1抗体Pembrolizumab（MK-3475）显示出明确的抗肿瘤活性。Dana-Farber癌症研究所的PatrickA.Ott博士汇报了安全性和疗效的初步结果。

　　Pembrolizumab在SCLC中的安全性和疗效与既往在其他肿瘤中的表现类似。总缓解率（ORR）为35%（95%CI15%～59%），且缓解具有持续性，疾病缓解的7例患者中有6例在数据分析截止时仍持续。至缓解的平均时间是8.6周；缓解平均持续时间为29.1周。有5例肿瘤体积缩小50%或更多。

　　影响2例或更多患者的治疗相关不良事件发生在14例患者身上，2例患者有3～5级的不良事件，包括1例结肠炎导致患者死亡。另外，还有1例因发生2级自身免疫性甲状腺炎导致治疗中断。

　　CheckMate032研究ScottJ.Antonia博士汇报了Ⅰ/Ⅱ期CheckMate032研究结果，比较Nivolumab联合或不联合伊匹单抗治疗复发性SCLC患者的疗效。结果显示，无论是Nivolumab单药还是两药联合，都对既往接受过治疗的SCLC患者产生活性和持续缓解。

　　CheckMate032研究包括128例在一线或多线治疗（包括一线铂类为基础的方案）后疾病发生进展的患者，被分为四组。组1（40例）：每两周接受一次Nivolumab（3mg/kg，iv）；另外三组每三周接受一次联合治疗，4个周期，剂量不同：组2（3例）：Nivolumab（1mg/kg，iv）＋伊匹单抗（1mg/kg，iv）；组3（47例）：Nivolumab（1mg/kg，iv）＋伊匹单抗（3mg/kg，iv）；组4：Nivolumab（3mg/kg，iv）＋伊匹单抗（1mg/kg，iv）。目前组4的数据还未获得。

　　Nivolumab单药治疗组有15%的患者有3～4级不良反应事件；大剂量伊匹单抗的联合组有34%患者存在3～4级不良反应事件。极少数患者因为治疗相关不良事件而中断治疗。大剂量伊匹单抗的联合组有1例患者因为治疗相关原因（重症肌无力）而死亡。

　　Nivolumab单药和联合组的ORR分别为18%和17%，疾病控制率分别为38%和54%，中位总生存期分别为4.4个月和8.2个月。

　　因此，免疫疗法在复发性小细胞肺癌的治疗方面展现了令人惊叹的缓解率，而传统疗法对于铂类难治性肺癌的缓解率尚不足10%。