肺癌脑转移的放射治疗

　　据估计，20%~40%的恶性肿瘤患者会出现脑转移，其中肺癌脑转移占所有脑转移的50%。约18%~65%的原发肺癌发生脑转移，其中90%以上是脑实质转移，37%~50%为单发。

　　对于脑转移患者有多个预后分类系统，应用最广泛的是2008年斯佩尔杜托（Sperduto）等在综合分析肿瘤放射治疗协作组（RTOG）的多项研究结果后提出的分级预后评估（GradedPrognosticAssessment，GPA）系统。基于不同原发肿瘤脑转移的差异，该学者又进一步提出了诊断特异性GPA（diagnosis-specificGPA，DS-GPA）（表），预后指标同GPA，评分为4分者预后最好，0分者预后最差。

　　DS-GPA评分系统可以辅助临床医师对肺癌脑转移患者进行预后评估，在全身治疗（如化疗药物和分子靶向药物）的基础上，对GPA评分高的患者可考虑予以积极的局部治疗（如手术、立体定向放射治疗），对GPA评分低的患者仅考虑予以姑息治疗[如全脑放疗（WBRT）、激素或最佳支持治疗。笔者将主要介绍全脑放疗、立体定向放射外科（SRS）和脑膜转移的放疗。

　　全脑放疗

　　一直以来，WBRT被公认为脑转移患者的标准治疗手段。目前，30Gy/10次/2周的方案可作为大部分脑转移患者的治疗标准，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也推荐37.5Gy/15次的分割方案。对于预后较好的脑转移患者，考虑予以高剂量方案（40Gy/20次/2周）；对预后较差者（如多发转移、老年患者），可考虑予以短疗程方案（20Gy/5次/1周），但初诊脑转移且未行全身治疗的患者不建议行短疗程WBRT。截至目前，尚未有报道关注肺癌脑转移不同的WBRT分割方案。

　　肺癌脑转移患者一般合并全身其他部位的转移，全身治疗是主要的治疗手段。对于初治肺癌脑转移患者，若诊断时有明显神经系统症状和体征，建议先行WBRT，神经系统症状不明显者可考虑先全身治疗，待出现神经系统症状和体征再行WBRT。考虑到同步WBRT和全身治疗会出现比较严重的毒性反应，不建议同步治疗。

　　随着药物治疗的快速进展，已有多项Ⅲ期随机研究证实靶向药物在表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的优势，也开始有学者关注EGFR和ALK小分子抑制剂在NSCLC脑转移患者中的疗效。在此基础上开展的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合WBRT治疗NSCLC脑转移的研究取得了良好的疗效。然而，在对比评价WBRT＋SRS联合替莫唑胺或厄洛替尼与单纯WBRT＋SRS治疗NSCLC伴1~3个脑转移疗效的RTOG0320多中心Ⅲ期随机研究中（由于入组缓慢仅126例患者入组），联合替莫唑胺组、联合厄洛替尼组和单纯照射组的中位总生存（OS）期分别为6.3个月、6.1个月和13.4个月，中位颅内病变无进展生存（PFS）期分别为4.6个月、4.8个月和8.1个月，差异均无统计学意义；3度或以上毒性反应比例分别为11%、41%和49%（P＜0.001），其中联合厄洛替尼组有1例患者出现脑坏死。该研究提示，对于伴有1~3个脑转移的NSCLC患者目前不建议使用替莫唑胺或厄洛替尼联合WBRT和SRS治疗，可能与替莫唑胺和厄洛替尼的毒性大、影响后续全身治疗的使用有关，但该研究统计效力不够，难以得出肯定结论。期待正在开展的TACTIC研究可以进一步评价厄洛替尼联合WBRT的疗效。2015年在美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上报道了靶向药物治疗年代肺癌脑转移患者生存的大样本数据，肺癌脑转移患者的中位生存期从1985-2005年的7.1个月延长至2006-2014年的12.3个月。总体来说，靶向治疗明显改善了肺癌脑转移的预后，须尽快建立以基因改变为基础的GPA评分系统来指导肺癌脑转移的治疗。

　　随着脑转移患者的生存时间延长，研究者注意到WBRT治疗后患者出现神经认知功能的损伤，这与海马回损伤有关。威斯康辛州学者最早探索了保护海马结构的照射技术，分别利用螺旋断层放疗系统（TOMO）和适形调强放疗（IMRT）照射全脑，发现TOMO和IMRT可以将海马接受的最大照射剂量减少到12.8Gy和15.3Gy，平均剂量减少到5.5Gy和7.8Gy。在此基础上，贡迪（Gondi）等开展了RTOG0933研究，对脑转移患者行保护海马的WBRT照射，主要研究终点为治疗后4个月内的霍普金斯大学语言学习测试（HopkinsVerbalLearingTest，HVLT）评估延迟回忆功能。该研究于2013年ASTRO年会公布了初步结果，共入组113例患者，WBRT方案为30Gy/10次，全组患者海马平均剂量＜10Gy，最大剂量＜17Gy；治疗后4个月有100例患者可评价，对比放疗前，7%的患者出现延迟回忆功能下降，与历史研究（30%）对比有明显下降（P＝0.0003）；治疗后6个月有29例患者可评价，2%的患者出现延迟回忆功能下降，0.7%的患者出现即时回忆功能下降；整个随访期间，海马区仅发现4.5%的患者出现转移。鉴于该技术能很好地保护海马功能，研究者又开展了Ⅲ期研究进一步证实该技术的安全性。

　　立体定向放射外科

　　Ⅰ类证据显示，对于KPS≥70的患者，SRS联合WBRT治疗较单纯WBRT治疗可以提高颅内局部控制（80%以上），同时改善单发脑转移患者的生存，而对于2~3个脑转移患者是否有生存获益仍有待进一步研究。目前有两项前瞻性研究报道了SRS联合WBRT对比单纯WBRT治疗孤立性脑转移的结果。第1项研究入组病灶≤4.5cm、KPS≥60的单发脑转移患者，其中SRS联合WBRT组18例，单纯WBRT组19例。结果显示，联合治疗组较单纯WBRT组在中位生存、局部控制和中位PFS上有显著差异。第2项研究主要入组病灶≤3cm、有2~3个脑转移的NSCLC患者，两组共66例。结果显示，联合治疗组在中位生存期（10.3个月对7.2个月，P＝0.005）、1年局部控制率（93%对47%，P＝0.001）、1年颅内治疗病灶外控制（42%对18%，P＝0.001）和1年KPS维持超过70的比例（33%对12%，P＝0.03）上均显著优于单纯WBRT组。

　　考虑到WBRT的晚期神经损伤，Ⅱ类证据显示，对于1~4个脑转移患者，单独SRS治疗较SRS联合WBRT治疗可以保持神经功能，两者生存无明显差异，而联合治疗较单纯SRS治疗可降低颅内复发率和颅内治疗病灶外复发率。截至目前仅有1项小样本的前瞻性研究，入组患者均为肺癌单发脑转移，病灶＜4.5cm，KPS≥60，其中联合治疗组18例、单独SRS组23例，两组中位生存期（9.3个月对10.6个月）、局部复发/进展均无显著差异。因此，肺癌脑转移患者单独SRS治疗后颅内远处失败的因素以及针对颅内进展的靶向药物出现后SRS的作用值得今后进一步研究。

　　脑膜转移的放疗

　　约5%的肿瘤患者会发生脑膜转移，其中乳腺癌和肺癌为主要原发灶。脑膜转移整体预后较差，一般中位生存＜5个月。临床上将脑膜转移分为高危组和低危组，高危组包括KPS低、多发严重神经功能缺损、全身广泛病变且无有效治疗、颅内病变巨大以及出现癌性脑膜炎相关脑白质病，低危组包括KPS高、无主要神经功能缺损、全身病变控制以及有效的全身治疗。对于高危患者，建议支持治疗，伴发颅内症状时可考虑局部转移部位姑息放疗。对于低危患者，建议积极鞘内注射化疗，同时对实性颅内病变予以放疗。

　　美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）报道了目前最大样本的NSCLC脑膜转移治疗数据。共125例患者，中位年龄59岁，从原发灶诊断到脑膜转移的中位时间为15个月（0~121个月），其中42例（34%）出现颅内压增高症状。至随访结束，除1例患者失访外，123例死亡，中位生存时间为3.0个月。46例接受WBRT与59例未接受WBRT患者的生存期无显著差异（2.5个月对2.5个月，P＝0.84），7例接受鞘内注射化疗患者较83例未接受鞘内注射化疗患者的生存期明显延长（18个月对2.3个月），9例EGFR突变患者口服EGFR-TKI后中位生存期为14个月（1~28个月）。该研究提示WBRT不改善NSCLC脑膜转移的预后，建议行鞘内注射化疗，若有EGFR突变可予以TKI治疗。靶向治疗和放射治疗在肺癌脑膜转移中的作用需要进一步研究。

　　总之，肺癌脑转移患者生存逐渐改善，生活质量要求逐渐增加。随着靶向药物以及免疫治疗药物的进展，肺癌脑转移患者在全身治疗有效率提高的基础上如何更好地联合脑部放疗值得今后重点探索。