直肠癌非手术治疗—等待与观察治疗策略

　　选择性的非手术治疗策略是根据前期放疗的效果，选择临床上判断为完全缓解的患者进人密切随访观察，及时发现肿瘤再生长给予补救治疗的策略。自2004年首次报道了真正意义上的选择性的非手术治疗策略起，经过10余年的完善、验证，非手术治疗已经成为直肠癌治疗中一个重要的发展方向。

　　为什么选择非手术治疗？

　　非手术治疗策略的驱动力来自多个方面

　　（1）近20年来直肠癌治疗的疗效得到显著提高。但中低位直肠手术对患者长期生存质量的影响仍是问题。即使是最有经验的中心，仍然有20%~30%患者无法保存括约肌，术后排便问题和性功能障碍的发生比率高。

　　（2）新辅助放化疗后15%-25%患者获得病理完全缓解（pCR），5年生存率可高达95%。提示对于部分放疗敏感的患者，单纯放化疗有可能完全杀灭肿瘤细胞，达到治愈的目的。

　　（3）实际上非手术治疗更大的驱动在于患者的需求。临床上部分患者由于无法保存括约肌，放化疗肿瘤完全消失后相当比例的患者会拒绝手术。

　　非手术治疗的可行性

　　Harba-Gama报道的一项研究，纳入了265例远端直肠癌，患者接受总剂量为50.4Gy的术前放疗，同期5-Fu增敏。临床完全缓解者(cCR)接受非手术治疗（观察组）；临床未达到完全缓解者接受标准根治术。接受根治术患者中病理为完全缓解者作为对照组。观察组和对照组的5年无病生存率为92%和83%；5年总生存率分别为100%和88%。2006年，该团队报道了361例采用类似策略选择患者进行非手术治疗，结果非手术治疗组患者的5年DFS和OS分别为85%和92.7%。

　　尽管这两项研究的结果非常理想，但由于这种策略明显颠覆了传统的直肠癌治疗理念，而且作为回顾性研究证据力度不高，因此其研究并未受广泛的关注。

　　直到2011年，JCO杂志发表了一项小规模的前瞻性非随机对照试验，比较放化疗后获得cCR者选择性非手术治疗与放化疗后接受根治手术后病理为pCR患者的预后差异。研究结果显示，两组2年DFS（89%比93%）和OS（100%比91%）均无显著性差异。其后美国MSKCC也报道了选择性非手术治疗的长期结果，该队列是Harba-Gama之外最大的单中心研究，4年局部再发率为26%，所有再发患者都获得补救性手术；4年疾病特异生存率和4年总生存率均为91%。尽管不少研究前景良好，但研究间结果差异仍然较大。局部肿瘤再发率从0%-83%，远处转移率从0%-60%；疗效差异之大让我们不得不审视这种策略的可靠性。

　　如何判断临床完全缓解

　　非手术治疗策略最核心的问题是准确判断cCR，即我们判断为cCR的病例能够与pCR高度一致。目前常用的手段包括直肠指检、高分辨率MRI、肠镜及病理活检。

　　尽管近年影像学、分子影像学及内镜技术有长足的进步，但文献报道cCR预测pCR的准确性为30%~100%。预测准确性差异较大的原因包括：使用的评价手段及标准不一致；影像学技术不一致；接受的治疗不尽相同；不同经验的中心和外科医生判断的准确性也存在一定的差异。

　　直肠指检和肠镜预测cCR的准确性较低。近年的研究显示磁共振在评价放化疗疗效具有一定的优势，其中治疗前后的病灶体积测量变化和弥散成像是重要的评价手段。CEA也是一项提示肿瘤残留的良好指标。其他如PET/CT预测pCR的准确性也仅有57%~85%。而粗针穿刺活检虽然能提高预测的准确性，但是仍然难以鉴别完全缓解者与接近完全缓解者。

　　综合目前的多项研究结果，相对比较可靠的方法是在非手术之前预先确定评价cCR的标准，目前业界比较一致认可的判断cCR的标准要求满足如下：

　　MRI显示显著缩小并无明显肿瘤残留或仅有纤维化；

　　MRI未发现可疑淋巴结；

　　内镜下未发现肿瘤残留或仅有小残余红斑溃疡或疤痕；

　　可疑部位活检阴性；

　　直肠指检未扪及肿物，肠壁柔软；

　　进人观察之前CEA处于正常状态；

　　任何小结节、溃疡、肠壁僵硬或不规则均不应作为非手术治疗的对象。

　　判断cCR的检查手段的优先级别：（1）直肠指检和内镜应该放在筛查的第一位，如果达不到直肠指检和内镜检査cCR标准，即使MRI考虑cCR也不应作为非手术治疗的对象；（2）MRI仅用于进一步肠壁及区域淋巴结的缓解情况，以发现部分指检及肠镜未能发现的残留病灶。

　　按照这样严格的标准会漏诊部分cCR的患者。但是对于一项新兴的治疗策略，应该按照严格的标准行筛选，这既是对患者的保护也是对这项新策略的呵护。

　　直肠癌的非手术治疗有很长的历史。总体上可分为非选择性的（被动性）和选择性（主动性）的非手术治疗两个阶段。非选择性的非手术治疗是指不根据放疗的效果选择合适的患者进行观察，长期的效果非常不理想，局部复发率为28%~78%，即使增加放射剂量疗效也欠佳，非选择性的非手术治疗没有发展前景。

　　选择性的非手术治疗策略，经过10余年的完善、验证，非手术治疗已经成为直肠癌治疗中一个重要的发展方向。

　　随访策略

　　有效的随访是及时发现非手术治疗失败并给予补救治疗的前提。研究显示非手术治疗的患者的再发模式有一定的规律，大多数发生在接受放疗2年之内，尤其是18个月之内。

　　这种肿瘤再发集中发生于观察阶段的早期，对这个策略的应用很有意义，因为临床上可以根据这个规律制定相应的随访策略。总体的观察原则是以局部为主，兼顾全身，多种手段结合。

　　从客观性、可重复性及可推广性的角度出发，盆腔髙分辨率应该作为非手术治疗评价及随访的必备手段。

　　多数研究显示，cCR患者接受非手术后局部肿瘤再生长的风险为10%~30%。因此再发后能否接受补救性手术，以及补救性手术之后的疗效能否达到直接接受根治手术的疗效是我们判断非手术治疗策略肿瘤学上安全性的重要考量。

　　肿瘤学上安全性考量的另一方面是观察期间出现远处转移的风险是否明显高于直接手术的患者。目前多个研究的结果显示远处转移的风险约7%~14%，总体上与直接手术的患者接近。补救手术的有效性再次强调了密切观察的重要性。

　　其他需要提前考虑的问题

　　患者接受观察的依从性

　　依从性是非手术治疗中的又一核心环节。在决定实施非手术治疗的时候一定要选择具有高度依从性的患者；充分告知重要性及观察计划。

　　但是，随着观察时间的延长，患者可能会被胜利冲昏头脑而放松警惕，导致不能按计划接受观察。建议建立主动性的观察随访系统，对纳入非手术治疗的患者由护理人员或疾病管理师在接受观察的时间节点通知患者回院接受检查。

　　观察阶段应该给予的治疗

　　目前多数研究都没有关注到这个细节问题。笔者认为在直肠癌新辅助治疗中，即使是接受了根治手术，目前指南仍然推荐完成辅助治疗。因此对接受非手术治疗的患者，应参考标准治疗策略，观察阶段继续完成总共6个月（放化疗时间+辅助化疗时间）的辅助治疗。

　　由于放化疗结束到评价疗效之间有较长的时间间隔（6~12周），是否影响辅助治疗的疗效是常见的顾虑。目前为止暂无研究解答这个问题，但是有研究证实在延长等待时间并在等在间期给予全身化疗与常规的放化疗接受后6周评价相比pCR率从18%提高到38%。

　　基于这个研究结果，笔者认为应该在治疗之初就做好全程的规划，决策的时候综合考虑肿瘤的情况（是否能保肛、复发风险分层等）以及患者个人的情况（年龄、伴发病及保肛愿望等），如果预计无法保肛而且有强烈的保肛愿望，应该在放疗结束后1~2周，身体情况允许的情况下按计划给予全身化疗，然后在放疗结束8~12周进行全面的疗效评价，以争取最大的肿瘤退缩。

　　W&W策略的拓展及展望

　　迄今为止，直肠癌放化疗后的非手术治疗仍然似乎处于探索阶段。对于一些特殊人群，这种策略可能具有一定的优势或应用前景。最近的一项研究提示，对于高龄患者，放化疗后获得cCR的患者应作为非手术治疗探索的优选患者。

　　低位T2期直肠癌是另一个值得关注的人群。目前，T2N0的标准治疗是根治手术，术前、术后均不需要任何新辅助或辅助治疗。但是，低位的患者面临永久性造口的风险。即使能够行超低位吻合，术后的排便功能、性功能等也可能受较大的影响。

　　对于低位而预计无法保存括约肌同时患者拒绝行永久性造口者，给予放化疗后争取非手术治疗或局部切除也是一种选择。但是，对于这种非标准治疗最好是在临床试验的框架下进行，或者要做好充分的知情同意，明确告知标准治疗是根治性手术。

　　直肠癌放化疗后的选择性非手术治疗是一种全新的治疗模式。部分有经验的中心的研究结果显示具有良好的前景。但是这种治疗模式仍然有很多不确定性，不同中心的研究结果差异较大，因此仍需要大规模的研究证实其可靠性。