黑色素瘤的免疫治疗进展

　　黑色素瘤治疗在过去的几年间经历了飓风般的变化。新的免疫治疗方法可能是近期肿瘤治疗领域最激动人心的发现。因为患者可以从该治疗中长期获益，即意味着他们可能被“治愈”。因此，现在考虑将免疫疗法用于黑色素瘤患者来彻底去除肿瘤是可能的。未来十年的挑战是扩大使用免疫疗法可以治愈的人群，尽量在疾病进程的早期引入免疫疗法来避免全身扩散。

　　来自西奈山医学院蒂施癌症研究学院的血液和医学肿瘤学助理教授YvonneSaenger博士详细阐述了黑色素瘤免疫治疗的进展。

　　YvonneSaenger，MD

　　尽管最早批准用于黑色素瘤的免疫治疗药物是白细胞介素-2，但真正扩大黑色素瘤免疫治疗的是T细胞活性负调节物的阻断物，即CTLA-4，因其可以导致黑色素瘤的抑制。

　　CTLA-4

　　CTLA-4的起始数据显示其治疗效果并没有特别优于白细胞介素-2。后续试验表明，之前未接受治疗的患者使用高剂量的CTLA-4阻断物治疗后，4年生存率达到将近40%，这一数据令人瞩目。这些数据表明，当大多数患者没有经历肿瘤立即萎缩时，肿瘤可能在治疗的后期产生应答，导致生存期的延长。CTLA-4阻断抗体伊匹单抗(Yervoy)在2011年三月获准用于黑色素瘤的治疗。

　　PD-1/PD-L1

　　PD-1阻断物可以引起黑色素瘤患者的应答。在I期试验中，PD-1抑制剂pembrolizumab(MK-3475)有34%的完全缓解率。初步证据表明这些应答是可持续的。另一项I期试验显示，PD-1抑制剂nivolumab和ipilimumab联合治疗可在40%的患者中产生应答。2014年六月的ASCO会议上展出了pembrolizumab及nivolumab最新的数据，两类药物预计最终都将获得FDA批准。

　　PD-L1是可结合并激活PD-1的一种蛋白，见于许多人类肿瘤中，包括黑色素瘤。通过表达PD-L1，肿瘤可以抑制可能进入肿瘤并试图攻击它的T细胞。几类PD-L1抗体在临床试验中展示出的结果是很有前景的，其缓解率超过20%。因此，干扰PD-1/PD-L1的相互作用似乎比CTLA-4阻断剂更有效，很有可能成为将来黑色素肿瘤治疗的基石。

　　T-VEC

　　免疫检查抑制剂疗法在黑色素瘤治疗中得到了非常好的效果，但是其它的策略也在积极的研究中并即将取得成果。例如，目前溶瘤细胞病毒受到越来越多的关注。临床试验中最前沿的药物是Talimogenelaherparepvec(T-VEC)。

　　2014ASCO年会展出的T-VEC的III期研究达到了缓解率的首要终点（16%vs2%对照组），并得到了领先的总生存率(P=.051)。病灶内治疗如T-VEC很可能成为未来黑色素治疗的一部分，并可能提高免疫检查阻断物的活性。

　　总结

　　总之，过去5年来黑色素瘤免疫治疗取得了长足的进步。转移性黑色素的诊断已不再是死亡的判决书。黑色素瘤治疗的未来可能包括不同免疫治疗的联合，包括免疫检查阻断物及病灶内治疗，如T-VEC。

　　这些免疫治疗未来可能与靶向治疗联合，如BRAF抑制剂，或与传统治疗相结合，如放疗。作为联合策略的一部分，我们即将迎来包括LAG-3,CD40,GITR,及OX-40在内的免疫激活的新靶标。