ASCO晚期NSCLC靶向治疗进展

　　30多年前，含铂类两药方案治疗肺癌可带来8-10个月的中位生存期。随着化疗的进展，本世纪初，开始针对不同组织类型的治疗，此时已经可以将中位生存期延长到1年到14个月。随着对肺癌基因位点的发现，针对明确靶点的靶向治疗的缓解率已经达到70%。

　　2014年的NCCN指南中关于靶向治疗主要针对EGFR和ALK，针对EGFR的一代TKI药物有三种（两个进口，一个国产），而在美国阿发替尼已经上市，明年在中国也有望上市。目前基于罕见突变的所有数据都是来自于回顾性的分析，可以看出，对于含罕见突变的肺癌的疗效，二代的阿发替尼要优于一代的TKI药物：吉非替尼或者厄罗替尼带来的缓解率为40-50%，阿发替尼可达到60%以上。靶向治疗已经不单纯是有无突变的问题，而是不同位点突变的意义是不同的。有些位点上的突变，对现有的靶向治疗都具有抵抗性，例如T790耐药。

　　TKI药物对OS的作用

　　8项临床试验都显示，TKI药物相对于化疗可提高缓解率和延长PFS，那么对OS的作用如何？今年ASCO大会上的一项汇总分析探讨对于常见突变的NSCLC患者，TKI药物相对于化疗能否改善总生存。杨志新教授汇总分析了LUX-Lung3和LUX-Lung6的研究，研究组都是阿发替尼。结果发现，阿发替尼相比接受标准化疗组能使患者OS显著改善（27.3vs24.3个月），进一步的分析发现，OS的提高实际上是来自于Del19的突变。EGFRDel19突变患者，一线TKI药物应作为标准治疗，基于不同的人群特点，在未来研究中Del19和L858R患者可分开分析。

　　靶向药物的联合

　　今年ASCO大会上，日本的一项研究报告了厄罗替尼联合贝伐珠单抗（EB）对于单独厄罗替尼（E）一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效（JO25567），主要终点是PFS。结果还是令人满意的，EB组和E组的PFS分别为16.0和9.7个月，具有统计学差异。进一步分析发现，联合用药组的ORR为69%，DCR为99%。JO25567是首个研究厄罗替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR阳性NSCLC患者的前瞻性随机研究，中位PFS可达到16个月，未发现新的安全性问题，未显著影响生活质量，OS数据等待进一步的研究。有专家在评论中提到，尽管研究证实两药联合的疗效很好，但是“经济学毒性”很大，是值得考虑的问题。

　　SQUIRE研究则比较了吉西他滨/顺铂+Necitumumab（Gem-Cis+Neci）与单纯吉西他滨/顺铂（Gem-Cis）一线治疗IV期鳞状NSCLC的疗效，Necitumumab是人源化的EGFR单抗。结果发现，Gem-Cis+Neci和Gem-Cis组的中位OS分别为11.5和9.9个月（p=0.012），但是绝对获益有限。两组的ORR没有差别，但是在DCR中，出现了统计学差异。SQUIRE研究是迄今规模最大的一项转移性鳞状NSCLC一线治疗的随机III期研究，研究达到主要终点，OS显著改善，联合组安全性也可接受。

　　EGFR-TKI耐药问题

　　针对T790M突变的新药临床研究是今年ASCO大会靶向治疗中进展较多的，其中一个代表性药物是第三代TKI药物AZD9291，该药物是一种突变选择性不可逆的EGFR抑制剂，在EGFR-TKI敏感型和T790M耐药突变型临床前肿瘤模型中证实有效，且对野生型EGFR有边缘选择性。在这项I期研究中，AZD9291治疗既往EGFR-TKI失败的患者，缓解率可达到53%。T790M突变患者的疗效（ORR64%）好于T790M阴性（ORR22%）患者。AZD9291治疗没有剂量限制性毒性，也没有发现最大耐受剂量。根据在T790M+NSCLC患者中观察到的活性和良好的安全性，选择80mgQD作为II期研究剂量。美国FDA批准AZD9291用于治疗FDA批准的EGFR-TKI治疗期间进展的EGFRT790M+转移性NSCLC患者的快速审批程序。

　　另外一个新药物是CO-1686，是一个口服选择性NSCLC突变型EGFR共抑制剂（活化突变与T790M突变），该药是唯一能分离野生型EGFR信号传导的TKI药物，因此耐受性良好，最值得关注的毒性为血糖升高，可通过口服降糖药物得以控制。在I/II期研究的所有剂量组中均观察到令人鼓舞的活性，在活检证实、中心确认、既往多次治疗的T790M+患者中，ORR达到58%，PFS也令人鼓舞，目前估计超过12个月。