USP9X基因：他莫昔芬耐药性的关键

　　尽管得到的结果是初步的，但是试验已经证实在雌性激素受体阳性的乳腺癌患者中，可以用基因标记来预测该类患者对他莫昔芬的应答。研究发现USP9X基因在乳腺癌细胞中失去功能，导致了对他莫昔芬的耐药性。相关内容发表在CancerResearch.杂志上。

　　他莫昔芬作为雌性激素受体的拮抗剂，在治疗雌性激素受体阳性乳腺癌中被广泛应用。然而，大约有三分之一的患者“在用他莫昔芬进行辅助治疗时经历了复发。这些患者即使接受更进一步的治疗，中位总存活率大约只有30到45个月之间。”来自阿姆斯特丹荷兰癌症研究院分子癌症部的首席研究员RenéBernards博士如是说道。

　　Bernards博士表示，“很难鉴别哪些病人对他莫昔芬缺乏适当的应答，我们利用一种创新的方法来鉴别那些能帮助我们预知病人是否会对他莫昔芬产生应答的基因，我们发现这种基因标记在两大组患者中表现良好”。团队目前正在从前沿的随机对照试验中得到的数据和肿瘤材料来证实这一结果，希望能在2014年底彻底完成这一工作。

　　他解释说，“为了获得临床证据，我们需要对随机临床试验进行分析，试验中对乳腺癌患者使用他莫昔芬或安慰剂进行治疗”，“如果这一试验取得成功，将为临床治疗手段提供依据”。

　　大规模的基因筛选—USP9X的发现

　　要弄清特定的基因功能缺失是否会影响到他莫昔芬耐药性这一问题，Bernards博士及其同事进行了一项大规模的基因功能缺失的筛选，以确定候选耐药基因。

　　他们在激素决定的人类管型乳腺癌细胞系ZR-75-1中进行了短发夹状RNA（shRNA）筛选，以鉴别那些敲除则可能引发他莫昔芬耐药的基因。shRNA是具有紧密发夹弯的RNA序列，可以用来通过RNA干扰来使靶标基因表达沉默。

　　通过评估用他莫昔芬进行治疗后存活的shRNAs，研究者们鉴别到了USP9X。它影响了无数关系到细胞存活的调节蛋白的稳定性和活性。另外，USP9X作为一种肿瘤抑制因子（特别是在胰腺癌中）在细胞死亡的诱发过程，即通过凋亡信号调节激酶1的氧化应激过程中起作用。

　　对内分泌治疗具有特异性

　　他们检测了两组具有雌性激素受体阳性乳腺癌患者（主要为绝经后患者）的基因标记。这些患者没有接受辅助的内分泌治疗。在缺乏未接受内分泌治疗的患者存活率的相关性时，基因标记特定表达。

　　大部分对USP9X标记检测有应答的患者为luminalA型，然而检测具有耐药性的患者大部分为luminalB型。

　　然而，近30%的luminalB肿瘤对他莫昔芬敏感，近30%的luminalA肿瘤被认为对他莫昔芬耐药。这一结果表明基因标记可以用于鉴别luminalA及luminalB肿瘤的亚型，就更可能使患者从辅助性的他莫昔芬治疗中获益。