宫颈癌临床实践指南解读

　　在世界范围内，宫颈癌是女性第4位常见的恶性肿瘤。2012年，全球全年发生宫颈癌528000例，年死亡数为266000例。85%宫颈癌发生于发展中国家，并且在这些国家宫颈癌居癌症死因的首位。2014年美国大约有12360例新发的宫颈癌病例，4020例死亡。尽管美国妇女宫颈癌的发病率不断下降，但宫颈癌仍是一个主要的世界性健康问题。

　　最近美国国立综合癌症网络公布了《2015年NCCN宫颈癌临床实践指南》，该指南的诊治建议适用于鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞癌，其他类型的宫颈癌不在本指南的范围。医脉通转载了该指南的解读中宫颈癌的化疗及各期宫颈癌的初始治疗方法等部分，以飨读者。

　　1新版本的主要更新

　　（1）新增拓扑替康、紫杉醇、贝伐单抗为复发或转移性宫颈癌的一线化疗方案。（2）新增中危因素（即肿瘤较大、侵犯宫颈间质、淋巴脉管间隙阳性）患者术后加用盆腔外照射放疗的适应证。间质浸润分浅、中、深1/3，肿瘤大小根据触诊实际直径区分。（3）对不保留生育功能ⅠA1期锥切切缘阳性的处理更加明确，需区分切缘的病理性质。切缘阳性为宫颈上皮内瘤变（CIN）者建议行筋膜外全子宫切除术。切缘为癌者建议直接行改良广泛性子宫切除+盆腔淋巴结切除术。也可再次锥切确定浸润深度，然后选择进一步处理。（4）手术类型原来采用Piver分型，现采用QM分型：即简单-筋膜外子宫切除术（Ⅰ型）修改为A型，改良广泛性子宫切除术（Ⅱ型）修改为B型，广泛性子宫切除术（Ⅲ型）修改为C型。

　　2分期

　　仍采用FIGO2009临床分期。淋巴脉管间隙侵犯（LVSI）并不改变FIGO的分期。MRI、CT或联合PET-CT有助于制定治疗计划，但不改变原来的分期。手术分期尚未引入分期中。临床检查包括病史、体检、宫颈活检或锥切、全血细胞计数（包括血小板）和肝肾功能。怀疑膀胱或直肠侵犯时应用膀胱镜或直肠镜。

　　5宫颈癌的化疗原则

　　宫颈癌的全身化疗适用于转移病例及复发病例、不适合放疗或手术者。

　　5.1一线联合化疗

　　联合化疗如顺铂、紫杉醇、贝伐单抗（1类），顺铂、紫杉醇（1类），顺铂、拓扑替康（2A类），已广泛用于临床研究。GOG169进行了顺铂、紫杉醇和顺铂相比较，前者优于顺铂单药。GOG179针对顺铂、拓扑替康与顺铂单药比较。拓扑替康组合方案被证明优于顺铂单药。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准顺铂、拓扑替康用于晚期宫颈癌。顺铂、紫杉醇或卡铂、紫杉醇治疗方案因毒性较低更易于管理。GOG204对4种顺铂双药方案（顺铂、紫杉醇，顺铂、拓朴替康，顺铂、吉西他滨，顺铂、长春瑞滨）进行了比较认为，顺铂、紫杉醇优于其他方案。而且血小板减少症和贫血症发生率更低。

　　GOG240研究了含贝伐单抗的联合化疗方案（顺铂、紫杉醇、贝伐单抗或拓朴替康、紫杉醇、贝伐单抗）。接受贝伐单抗的患者总生存期改善（17.0个月vs.13.3月，P=0.004）。而拓朴替康、紫杉醇（2A类）未显示出优于顺铂、紫杉醇。虽然贝伐单抗导致了更高的毒性（例如，高血压，血栓栓塞事件和胃肠瘘），但不具有统计学意义。FDA最近批准贝伐单抗与紫杉醇和顺铂或拓扑替康合用治疗持续性、复发性或转移性子宫颈癌。

　　初步数据表明，卡铂、紫杉醇（2A类）较顺铂、紫杉醇用于转移或复发性宫颈癌疗效相当而且提高耐受性，便于毒性反应的管理。毒性低的卡铂为基础的方案似乎是一个同样有效的、替代顺铂为基础用于治疗复发或转移性宫颈癌的方案。

　　5.2单药

　　顺铂是最有效的化疗单药，被推荐作为一线单药化疗治疗复发或转移性宫颈癌患者。对于无法接受手术或者放射治疗的复发患者，单药顺铂、卡铂或紫杉醇姑息化疗都是合理的治疗方法。其他已被证实有效或能延长无进展生存期（PFS）可用于二线治疗的药物包括：贝伐单抗、多西他赛、氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓朴替康、培美曲塞（3级证据）和长春瑞滨（3级证据）。其他药物如疫苗及靶向治疗疗效尚不确切。

　　6各期宫颈癌的初始治疗方法

　　6.1ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润

　　建议锥切。保留生育功能者如锥切切缘阴性（标本最好整块切除，病灶边缘距离切缘>3mm），术后随访观察。如切缘阳性，再次锥切或行广泛性宫颈切除术。不保留生育功能者切缘阴性并有手术者禁忌证，可观察随访。切缘阴性无手术禁忌证者建议行筋膜外子宫切除术。切缘阳性为CIN者，行筋膜外全子宫切除术，切缘为癌者建议行改良广泛性子宫切除+盆腔淋巴结切除术（证据等级为2B），可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。也可考虑重复锥切以明确浸润深度。

　　6.2ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润和ⅠA2期

　　保留生育功能者推荐：（1）广泛性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（证据等级为2B）。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。（2）也可以行锥切+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（证据等级为2B）。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。切缘阴性者（标本最好整块切除，病灶边缘距离切缘>3mm），术后随访观察。切缘阳性者，再次锥切或行广泛性宫颈切除术。

　　行保留生育功能术后患者如有持续性人乳头瘤病毒（HPV）感染或持续性不正常阴道细胞学涂片，或者要求手术切除子宫者，在完成生育之后可考虑切除子宫和阴道上段。

　　不保留生育功能者可选择：（1）改良广泛性子宫切除+盆腔淋巴结切除术±主动脉旁淋巴结取样（证据等级为2B）。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。（2）盆腔放疗+近距离放疗（A点剂量为70～80Gy）。

　　6.3ⅠB1和ⅡA1期

　　需要保留生育功能的ⅠB1期鳞癌患者，推荐行广泛性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。原则上推荐选择肿瘤直径≤2cm者，并可选择经阴道行广泛性宫颈切除术。肿瘤直径2~4cm者，应行经腹或经腹腔镜、机器人辅助腹腔镜的广泛性宫颈切除术。宫颈小细胞神经内分泌癌及腺癌不适合保留生育功能。

　　不保留生育功能者可选择：（1）广泛性子宫切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（1级证据）。可考虑行前哨淋巴结显影（证据等级为2B）。（2）盆腔放疗+阴道近距离放疗（A点总剂量80～85Gy）±顺铂为基础的同期化疗。

　　6.4ⅠB2和ⅡA2期可选择：（1）盆腔放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗，A点剂量≥85Gy（1级证据）。（2）广泛性子宫切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（2B级证据）。（3）盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗，A点剂量75～80Gy，放疗结束后行辅助性子宫切除术（3级证据）。以上3种推荐中，最合适的方案是同期放化疗。第3种选择同期放化疗之后进行辅助性子宫切除术可减少盆腔复发、不改善总生存率，但却增加并发症。故只适用于放疗结束后仍有肿瘤残留的患者。

　　6.5ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA及部分ⅠB2和ⅡA2期可选择手术分期，也可先进行CT、MRI、PET等影像学评估。

　　选择先行影像学检查者，若影像学未发现淋巴结转移，可行盆腔放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗；影像学发现肿大淋巴结可考虑穿刺活检。若盆腔淋巴结阳性且主动脉旁淋巴结阴性时，可选择：（1）盆腔放疗+阴道近距离放疗+顺铂同期化疗（1级证据）±主动脉旁淋巴结放疗。（2）腹膜外或腹腔镜淋巴结切除术，当主动脉旁淋巴结阴性时，行盆腔放疗+阴道近距离放疗+顺铂同期化疗（化疗为1级证据）；主动脉旁淋巴结阳性者，可行延伸野放疗+阴道近距离放疗+顺铂同期化疗。影像学检查发现盆腔淋巴结和主动脉旁淋巴结均阳性时，可考虑行腹膜后或腹腔镜淋巴结切除术，术后延伸野放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗。影像学检查发现有远处转移者，若有临床指征可在可疑处活检证实转移，然后进行全身治疗±个体放化疗。

　　手术分期是指先通过腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术（均为2B级证据），若淋巴结阴性，可采用盆腔放疗+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗（化疗为1级证据）。若淋巴结阳性，应根据阳性淋巴结所处的位置做进一步处理：（1）盆腔淋巴结阳性但主动脉旁淋巴结阴性者，可行盆腔放疗+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗（1级证据）。（2）主动脉旁淋巴结阳性者，可先行影像学检查，确定无其他远处转移时，行延伸野放疗+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗。如果有远处转移，在可疑处活检，活检阴性时行延伸野放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗，活检阳性者行全身治疗±个体放化疗。

　　6.6术后辅助治疗辅助治疗取决于手术发现及分期。

　　没有淋巴结转移、宫旁浸润及切缘阴性者，可以观察或确定术后是否存在中危因素增加盆腔放疗（1级证据）±顺铂同期化疗（化疗为2B级证据）。中危因素采用“Sedlis标准”，见表3。该标准是2015指南新增内容，明确了以往模糊不清的中危因素术后放疗指征，对今后的临床选择有较大的指导意义。淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润被认为是“高危因素”。具备任何一个“高危因素”均推荐术后补充盆腔放疗+顺铂同期化疗（1级证据）±阴道近距离放疗。阴道切缘阳性者，阴道近距离放疗可以增加疗效。

　　主动脉旁淋巴结阳性者，可行胸部CT或PET如无其他远处转移，行主动脉旁淋巴结放疗+顺铂同期化疗+盆腔放疗±阴道近距离放疗；如合并远处转移，可先在可疑处活检，活检阴性者行主动脉旁淋巴结放疗+顺铂同期化疗+盆腔放疗±阴道近距离放疗，活检阳性者则采用全身治疗±个体放化疗。

　　最近的数据表明，早期宫颈癌患者进行前哨淋巴结检测有助于减少盆腔淋巴切除术。但NCCN认为该技术作为常规尚未成熟，还需要进行大的前瞻性临床研究。

　　6.7意外发现的宫颈癌的治疗

　　意外发现的宫颈癌是指单纯筋膜外子宫切除术后意外发现的浸润性宫颈癌。对这些病例的处理包括病史、体格检查、血常规（含血小板）和肝肾功能检测。可选择的影像学检查包括胸片、CT和PET-CT，如有指征做MRI。对于ⅠB1期或更小的肿瘤，不需常规进行影像学检查。

　　对于无淋巴脉管间隙浸润的ⅠA1期患者，可随访监测。对于有淋巴脉管间隙浸润的ⅠA1期或ⅠA2期或更高期别的肿瘤，如果切缘阳性、影像学检查阴性，建议行盆腔放疗+含顺铂同期化疗±个体化近距离放疗。切缘和影像学检查均阴性并无高危和中危因素者，可选择：（1）盆腔放疗±含顺铂的同期化疗+阴道近距离放疗。（2）宫旁广泛切除、阴道上段切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样。如果有中危因素（如原发肿瘤大、深部间质浸润、淋巴脉管间隙浸润），建议行盆腔放疗±阴道近距离放疗。对肉眼见病灶残留、影像学检查阳性、淋巴结±宫旁阳性和（或）手术切缘阳性的患者，建议行同期放化疗。阴道切缘阳性者，建议行个体化近距离放疗。

　　6.8妊娠合并宫颈癌的治疗

　　宫颈癌是妊娠女性中最常见的妇科肿瘤，大多数为Ⅰ期患者。延迟治疗直至胎儿成熟还是立即接受治疗是患者和医生必须做出困难的选择。推迟治疗直至胎儿成熟的患者应该接受剖宫产。经阴道广泛性宫颈切除术已在部分早期宫颈癌患者中成功实施。这些早期宫颈癌患者倾向于接受广泛性子宫切除术和淋巴结切除术而不是放疗。延迟治疗至胎儿成熟的早期宫颈癌患者可在剖宫产的同时行广泛性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。对那些选择放疗的患者，传统的放疗±化疗也许需要改进。