乳腺的乳头状肿瘤

　　乳腺的乳头状肿瘤多属于乳腺导管内病变，常规的病理诊断将其分为导管内乳头状瘤、导管内乳头状瘤伴腺上皮细胞不典型增生、导管内乳头状瘤伴导管内癌和/或导管内乳头状癌。对囊内乳头状癌和实性乳头状癌的分类，目前仍有争议，有研究者认为二者属于导管内乳头状癌的变异亚型，具有独特的临床病理学特性。本文就乳腺的乳头状肿瘤的诊断、分类概念的更新、及其相关的分子遗传学特点进行解读。

　　导管内乳头状瘤

　　导管内乳头状瘤是发生在乳腺导管内的良性的乳头状病变。导管内乳头状瘤的诊断要注意以下问题：

　　与不典型增生及导管内癌的鉴别诊断

　　腺上皮和肌上皮均可出现不同程度的增生，前者较常见，且可发生某些形态学改变，包括上皮和间叶化生，如局灶性大汗腺化生、鳞化、粘液变性、不同程度的上皮增生等。值得注意的是，腺上皮细胞显著增生并形成类筛状结构时，需要与不典型性乳头状瘤或导管内癌鉴别，此时细胞的异型程度、细胞的排列方式及ER、PR、CerbB-2、Ki67及p53等指标对于鉴别诊断尤其重要。

　　硬化性导管乳头状瘤的诊断

　　乳头状瘤可伴有广泛的间质纤维化和硬化，称为“硬化性导管乳头状瘤”。镜下，病变以乳头状和腺管样生长方式共存，当腺管样生长方式占优势并伴有明显硬化、且与周围硬化的导管壁及间质形成假性浸润现象时，应与浸润性癌鉴别。仔细观察发现，部分区域仍保留腺肌上皮双层结构，其周围囊壁结构的存在也是诊断假性浸润的间接依据，免疫组化染色肌上皮标记物，平滑肌肌球蛋白重链，和高分子量细胞角蛋白的阳性表达有助于对硬化性导管乳头状瘤的确诊。

　　导管内乳头状瘤伴腺上皮细胞不典型增生和/或伴导管内癌

　　导管内乳头状瘤伴腺上皮细胞不典型增生即所谓的不典型性导管乳头状瘤。形态学上，病变局部上皮细胞呈均匀一致、低或中核分级、并增生活跃，增生的细胞形成实性、筛状、微乳头状的组织结构，局部肌上皮细胞减少或缺失。不典型性导管乳头状瘤常缺乏高分子量细胞角蛋白的表达、但激素受体表达呈强阳性。

　　目前，文献中诊断导管内乳头状瘤伴腺上皮细胞不典型增生或伴导管内癌的标准尚未统一，主要有两种意见：有研究者认为，当乳头状瘤中不典型增生的范围≤3mm时为不典型性导管乳头状瘤，若＞3mm则诊断为导管内乳头状瘤伴导管内癌；另外的研究者则对二者的诊断标准划定了一个“量”的界限，建议采用30%的不典型增生范围作为诊断截断值。上述两种标准仍缺乏完全客观的诊断依据。WHO工作组认为，在实际诊断中，对导管内乳头状瘤出现的不典型增生的细胞异型程度的把握要优先于对病变范围的界定。此外，区别不典型性导管乳头状瘤和导管内乳头状瘤伴导管内癌对临床的重要性也有争议，其复发的危险性似乎与乳头状肿瘤内的病变程度无关，而与周围乳腺组织中是否出现不典型增生或导管内癌有直接联系。

　　导管内乳头状癌

　　导管内乳头状癌与导管内乳头状瘤伴导管内癌不同，导管内乳头状癌的乳头状肿瘤增生的本质是肿瘤性的，且无之前良性乳头状瘤存在的证据；而导管内乳头状瘤伴导管内癌中的导管内癌病灶是在良性乳头状瘤的基础上演化而来，其乳头状瘤的基本结构仍存在。

　　导管内乳头状癌主要需与导管内乳头状瘤作鉴别。二者在临床、影像学和病理大体特征方面并无明显差异。镜下，某些乳头状癌增生的肿瘤性上皮成分可形成不同的形态学模式，衬覆细胞主要以实性、筛状或微乳头状等低或中核级别导管内癌形态出现。对比研究分析导管内乳头状癌和乳头状瘤的基因特征，发现良恶性病变间分子差异较少，16p13和16q21基因杂合性缺失在二者均有体现，但16q23和TP53基因杂合性缺失则可能是恶性乳头状肿瘤的特异性遗传学改变。

　　包裹性（囊内）乳头状癌

　　长期以来，由于病变呈散在的结节状生长、缺乏间质反应和其惰性的临床表现，大多数研究者将其归属为导管内癌的一种变异。最近这种观点受到了挑战，包裹性乳头状癌可能属于一种膨胀性生长且具有惰性生物学行为的浸润性癌，仅偶尔发生区域淋巴结转移和远处转移。包裹性乳头状癌极少单独出现，常于周围组织伴发导管内癌或浸润性癌，后者与局部复发和转移率上升有关。伴发的浸润成分范围可从微浸润至较大的浸润灶，仅对明确的浸润成分的大小来评估肿瘤的分期有助于避免过诊治。有研究利用高分辨率的比较基因组杂交（aCGH）芯片技术分析包裹性乳头状癌、导管内癌和浸润性癌，发现包裹性乳头状癌有最大的基因组拷贝数畸变量，其次是导管内癌，浸润性癌的畸变量最小，且包裹性乳头状癌的分子结构更倾向于导管内癌。然而研究结果受样本量限制，尚需大样本研究进一步证实。

　　实性乳头状癌

　　实性乳头状癌最初作为导管内乳头状癌的一种特殊类型，出现在老年女性。实性乳头状瘤较少见，肿瘤性上皮具有神经内分泌特征，且常见细胞内/外粘液，具有惰性临床行为。与之共存的浸润性癌成分多为粘液癌或伴有神经内分泌特征的癌，其他组织学类型少见。并且，浸润性癌灶的激素表达水平与实性乳头状癌一致。

　　浸润性乳头状癌

　　浸润性乳头状癌是指浸润性癌中的乳头状结构大于90%。纯型极少见，发生率约占浸润性乳腺癌的5%。应与包裹性乳头状癌或实性乳头状癌伴明显浸润灶相区分，更不能与浸润性微乳头状癌相混淆。除此以外，对由其他器官转移至乳腺的乳头状癌灶和乳腺原发的浸润性乳头状癌也应作出鉴别诊断。

　　小结

　　乳腺的乳头状病变代表了一组具有相似形态学特征的异质性肿瘤，其病理学特征和生物学行为迥异。乳头状病变的诊断主要依赖组织学形态，必要时需借助免疫组化染色辅助诊断。此外，分子遗传学技术的应用已经协助更新了某些乳头状肿瘤的分类概念，但其明确的发病机制仍需进一步研究阐明。