靶向药物时代下化学药物的瓶颈与发展

　　晚期胃癌的化疗发展史

　　肿瘤的药物治疗是从化疗开始，胃癌同其他癌症一样，也经历了最佳支持治疗（1960s，开始探索晚期胃癌治疗），单药治疗（1990s，化疗优于最佳支持治疗），两药联合（2000s，两药氟尿嘧啶+铂类优于单药），三药联合（2006，氟尿嘧啶+铂类+蒽环/氟尿嘧啶+铂类+紫杉，存在高效，高毒的问题），一直到现在靶向治疗时代（2010年后，个体化治疗里程碑，氟尿嘧啶+铂类+靶向）的来临。

　　在当前以精准医疗，靶向治疗为热门话题的时代，化疗不再给大家带来那么浓厚的兴趣。但是，我们思考一下，有多少患者适合靶向药物，尤其胃癌，这一异质性高的癌症，ToGA研究表明只有10%左右的胃癌患者会从靶向药物获益。从下图中可以看出，很多化疗方案都优于最佳支持治疗，但遗憾的是，这些化疗药物带给晚期胃癌患者的中位OS均未超过12个月。

　　目前，晚期胃癌治疗常用的药物有铂类，氟尿嘧啶类，蒽环类，紫杉类，伊立替康，和靶向药物（曲妥珠单抗，阿帕替尼）。当前靶向药物有限，HER-2阳性胃癌只占10-20%，多数病人只能接受化疗。目前化疗药物中，氟尿嘧啶和铂类仍是基石。如何优化和组合这些药物，是我们面临的问题。NCCN指南胃癌（2015.V3）推荐首选两药联合（氟尿嘧啶+铂类/氟尿嘧啶+伊立替康），对于高选择的病人可以选择三药联合。

　　晚期胃癌化疗现状

　　我们所看到的治疗推荐级别主要是依据研究设计的级别，研究设计的级别高得到的证据级别也高。因此，氟尿嘧啶+铂类仍是基石（1类证据）。今年更新了FOLFIRI方案作为1类证据推荐，但该临床研究是以ECX为对照组，首要终点为TTF，虽然首要终点达到了优效性检验的统计学差异，但是，次要终点PFS和OS两组无差异，因此作为一线用药时仍存在争议。所以，当前一线化疗相关研究主要围绕：哪种氟尿嘧啶更优（5-FUor卡培他滨orS-1）？哪种铂类更优（顺铂or奥沙利铂）？在一线治疗中，紫杉和伊立替康是否可以替代FU或铂类？

　　晚期一线化疗，哪种方案更优？从下图可以看出，回顾众多一线化疗的临床研究，无论三药还是两药，OS未见显著性差异，这提示在化疗方案的组合方面难以有突破性进展。

　　化疗+靶向治疗作为晚期一线治疗情况如何？从下表可以看出，与靶向药物联合时，XP和CAPOX方案作为对照组，其中位OS仍能达到10个月左右；而REAL-3研究的结果显示，加大化疗强度并不能进一步增加联合靶向药的药疗，反而出现相反的结果。

　　综合上述研究结果，两药方案的效果似乎与三药联合差不多，而又没有绝对优势的两药方案。那么，现在开展化疗药物研究的意义是什么？是降低患者的毒副反应？还是为了新的化疗药物上市？随着靶向药物时代的到来，大家对化疗药物的兴趣逐渐降低。由于化疗药物带来大家的治疗效果也未达到预期，化疗药物的这些瓶颈该如何突破？

　　化疗药物的瓶颈如何突破？——个体化药物选择

　　生物标志物（biomarker）

　　化疗药物受药代动力学，各种酶，以及相互作用的影响，其实也有能识别的生物标志物。那么我们能不能通过化疗药物的这些标志物，选择合适的患者给予治疗？文献数据显示，这些研究多为回顾性研究，异质性强，结论不一致，而且尚未在大型RCT研究中验证。两项证明肺癌中关于ERCC1对铂类药物敏感性的验证研究，其结果也为阴性。这些结果表明，单一生物标志物是很难预测化疗药物的疗效。

　　病理分型

　　胃癌的异质性很高，按照WHO的病理分型，只表能明胃癌来自于哪种细胞，对于哪种药物敏感目前仍不清楚。而Lauren分型为我们判断预后提供了比较好的指导。

　　然而，不同Lauren分型对化疗反应可能不同的结果是在细胞系水平进行的，在患者中的结果也不一致。当一个胃癌患者应用氟尿嘧啶时，他对药物的敏感性除了受TS及DPD影响外，药物本身在体内的药代动力学也影响着药效。以氟尿嘧啶为例，S-1含有DPD酶的抑制剂，而弥漫型胃癌中DPD酶水平高，理论上似乎S-1对弥漫型胃癌效果要好于其他FU。然而，FLAGS研究显示，CS与CF未见显著性差异，进行亚组分析后发现，弥漫型亚组中，CS（OS：9.0个月）优于CF（OS：7.1个月）。随后，基于Lauren分型，设计了DIGEST试验（在未经治疗的转移性弥漫型胃腺癌中：S-1+顺铂vs5-FU+顺铂的III期研究），一共有690例晚期初治胃癌患者入组，结果显示CS（OS：7.5个月）与CF（OS：6.6个月）无显著差异，这提示单一的Lauren分型不足以预测化疗药的敏感性。

　　分子分型

　　大量的数据显示，在所有恶性肿瘤中，胃癌属于具有基因突变和扩增数量较高的瘤种。所以，有研究者从基因水平（突变，拷贝数变化，表达谱，甲基化），RNA水平，蛋白水平，对胃癌进行分子分型。

　　2011年，有研究者通过对37个胃癌细胞系和521例肿瘤标本进行测序，将胃癌分成两种亚型：基因肠型（G-INF）和基因弥漫型（G-DIF）。研究显示，这种分子分型有预后价值：基因肠型的生存优于基因弥漫型。2013年另一种胃癌分子分型方法，将胃癌分成间充质型，增殖型，和代谢型，这种分型可能预测术后患者接受5-FU辅助化疗的疗效。增殖型不能从5-FU辅助化疗中获益，代谢型可获益，而间充质型不确定。但是这项研究中纳入的患者人数较少（间充质型和代谢型患者仅有28例），是否能适用于临床尚不确定。2014年，Natute杂志发表的一项研究，采用生物信息学技术综合分析胃癌的多分子特征，将胃癌分成EB病毒，微卫星不稳定型，基因稳定型，染色体不稳定型四种类型，但对临床化疗的指导价值仍然不明。

　　单独的病理分型，分子分型用于指导胃癌化疗效果并不尽如人意。所以，病理分型与分子分型并不是相互独立的，存在相互交叉。如Lauren分型的肠型和弥漫型既有各自的，又有共同的分子事件。未来，将病理分型与分子分型相结合，可能会更好的细分不同的亚型，以指导预后和预测药物疗效。

　　小结与展望

　　靶向药物治疗时代已经来临，但绝大数患者治疗仍将以化疗为主。在治疗过程中，单一的生物标志物或病理分型均不足以预测化疗药的疗效。结合组织学分型和分子分型，可能会更好的预测预后和化疗药的疗效，但仍需在更大的样本中进行验证。未来，除了肿瘤来源的生物标志物之外，宿主的药物基因组学和药代动力学也将为提高疗效，降低副作用提供依据。因此，化疗药物和方案的优化，特别是序贯治疗和维持治疗仍是今后值得探索的领域。