靶向+免疫——联合药物的时代即将到来？

　　2014年，在全球范围内有10种抗癌药物上市，其中包括免疫治疗的两种检查点抑制剂：nivolumab及pembrolizumab。然而，并非所有药物均在全世界范围内销售，例如alectinib和mogamulizumab仅在日本被允许销售。由于很多新药因其多适应症而终将获批，新的方法也将很快可以应用于更多患者的治疗之中。

　　尽管肿瘤免疫学领域尚处于起步阶段，但新型治疗方法和药物种类已经浮出水面，并由于进一步的开发而愈发引人注目。Ipilimumab作为新型免疫治疗的范例，带领其它PD-1靶向药物脱颖而出，已获批用于转移性黑色素瘤。此外，通过使患者T细胞识别特异性癌细胞，以达到细胞治疗目的的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）治疗，也作好了在不远的将来改变血液肿瘤治疗方案的准备。

　　可以预期在未来6年里，一大批联合了靶向和肿瘤免疫药物将如潮水般涌向市场。最初几年，联合药物将在乳腺癌和血液肿瘤领域成为主流。2018以后，它们在如肺癌和黑色素瘤的实体瘤治疗方面，将有大幅度增加。

　　伴随新型联合药物治疗而来的，是这些新分子实体的开发和上市变得更加复杂。这是由于大多数联合药物的成分来自于两个甚至更多的厂商。这不仅会使临床试验和商业策略复杂化，同时会影响定价灵活度和产品宣传。目前，仅有四家制药公司（罗氏、百时美施贵宝、阿斯利康、杨森）在研究新分子实体联合药物，并且每种已开发出的药物均由单个公司生产。

　　当前，有针对5个作用机制的100个Ⅱ期或Ⅲ期临床试验正在进行中。而这5个作用机制可以作为11个重要肿瘤的靶点。这些试验包括证明一些新分子实体的活性或是发现已上市药物新的适应症。尽管很多新分子实体将不会获批，但活性已被证明的那些药物（VEGF抑制剂、PD/PDL-1抑制剂）将会发现更多适应症。

　　占肺癌患者85%的非小细胞肺癌（NSCLC）已经成为依据基因突变将患者分类的典范。然而这些突变会进化出抗性。针对NSCLC的二代和三代靶向治疗为在较高生活质量的状态下进行数年治疗提供了可能。肿瘤免疫药物同样赢得了关注：nivolumab最近已经获批，并且数据显示其对非鳞状细胞NSCLC同样有效。

　　将患者分成不同基因亚组是一种新型试验——“篮子试验”的结果。这种试验将不同癌种但确认具有某种相同的分子标志的患者纳入同一试验中。它意味着对临床试验方式的大面积拓展，不仅在成本-效率方面，更在于它关注的是药物的总体应答。因此，在一些已知基因靶点但是急需药物治疗的罕见癌种中，它能为一些药物提供证据以获得批准治疗。