肺癌免疫治疗的思考

　　通过抑制CheckPoint（哨卡）阻断免疫耐受从而激活自身免疫系统来对抗恶性肿瘤的免疫治疗策略，从2012年ASCO面世，几乎成了近3年每一届ASCO大会的热点。以Checkpoint抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂和嵌合抗原疗法即CAR-T疗法为代表的免疫治疗，也被Science杂志评为2013年的科学突破性进展。由此癌症免疫治疗大热，几乎已到了不谈免疫治疗似乎就不是肿瘤治疗的地步。事实也的确如此，免疫治疗在恶性黑色素瘤取得了巨大成功，紧跟着在肺癌，还有胃癌、胰腺癌等实体瘤也有不俗的表现。今年的ASCO大会，终于报道了Checkpoint抑制剂在肺癌的两个3期临床研究，让CheckPoint在肺癌的治疗上终于有了确定性的研究结果。

　　1.CheckMate017和CheckMate057

　　CheckMate017［1］是一项针对一线化疗失败后的肺转移性鳞状细胞癌的3期临床试验。272例肺鳞癌患者被随机分为接受标准的多西他赛二线化疗（137例）或PD-1抑制剂Nivolumab。多西他赛为75mg/m2，3周为一疗程；Nivolumab为3mg/kg，每两周为一周期直至疾病进展或毒性不能耐受（135例）。主要研究终点为总生存，次要研究终点包括有效率、无进展生存时间、安全性和PD-L1表达与疗效的相关性等。两组患者在年龄、性别、疾病分期、PS状态和是否脑转移上非常均衡。结果显示该研究达到了主要的研究终点，多西他赛化疗组的中位生存时间为6个月，而Nivolumab组的中位总生存时间达到9.2个月，整整提高了3个月的（HR0.59，95%CI0.44-0.79，P=0.00025）。1年生存率达到42%，而化疗组仅为24%。PFS为3.5个月对2.8个月，（HR0.62，95%CI0.47-0.81，P=0.0004）。有效率则为20%vs.9%，P=0.0083。安全性显示，3-5度的毒性在化疗组有57个，而在Nivolumab则只有7个。在肺鳞癌，Nivolumab的疗效与PD-L1的表达没有相关性。这是第一项在肺鳞癌的CheckPoint抑制剂的3期临床研究，结果相当令人鼓舞。

　　CheckMate057是一项针对一线化疗失败后的肺转移性腺癌的3期临床试验。582例肺腺癌患者被随机分为接受标准的多西他赛二线化疗（290例）或PD-1抑制剂Nivolumab。多西他赛为75mg/m2，3周为一疗程；Nivolumab为3mg/kg，每两周为一周期直至疾病进展或毒性不能耐受（292例）。主要研究终点为总生存，次要研究终点包括有效率、无进展生存时间、安全性和PD-L1表达与疗效的相关性等。两组患者在年龄、性别、疾病分期、PS状态非常均衡。结果显示该研究达到了主要的研究终点，多西他赛化疗组的中位生存时间为9.4个月，而Nivolumab组的中位总生存时间达到12.2个月，也是整整提高了3个月（HR0.73，95%CI0.59-0.89，P=0.0015）。1年生存率达到51%，而化疗组仅为39%。PFS为2.3个月对4.2个月，（HR0.92，95%CI0.77-1.11，P=0.3932）。有效率则为19%vs.12%，P=0.0246。安全性显示，3-5度的毒性在化疗组有57件，而在Nivolumab则只有10件。在肺腺癌，Nivolumab的疗效与PD-L1的表达有相关性，PD-L1>1%阳性者，其疗效优于没有表达者。这是第一项在肺腺癌的CheckPoint抑制剂的3期临床研究，也是第一项显示PD-L1高表达与疗效相关的3期临床试验。

　　2.Pembrolizumab、Atezolizumab和其他CheckPoint抑制剂

　　Pembrolizumab是第二个获准进入临床应用的PD-1抑制剂，Garon等［2］在2015年4月份的《新英格兰医学杂志》在线发表了PD-L1表达和Pembrolizumab的疗效关系，495例晚期肺癌患者被分为训练集（182例）和验证集（313例），以50%阳性为分界值，细胞阳性的患者，Pembrolizumab的有效率为19.4%，>50%阳性的，有效率提高到45.2%；<50%阳性的PFS为3.7个月，远低于>50%者的6.3个月；中位总生存前者12个月，后者则未达到。这项研究的结论为已PD-L1阳性>50%来选择晚期非小细胞肺癌患者，可以提高Pembrolizumab的治疗效应。

　　Atezolizumab不同于Nivolumab和Pembrolizumab，是一个抗PD-L1的CheckPoint抑制剂。Spira在2015年的ASCO大会上，报道了一项针对所有肺癌患者二线2期随机对照试验--POPLAR。在这项研究中，研究者探索了肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润淋巴细胞（IC）共同表达PD-L1和Atezolizumab疗效之间的关系。在287例的ITT人群中，Atezolizumab的中位总生存11.4个月，高于多西他赛的9.5个月（HR=0.77，P=0.11），但差异没有统计学意义。令人惊奇的是，在TC和LC仅有PD-L1表达的患者（N=195），两组的生存差异则有了统计学意义：11.1个月vs.9.1个月，HR=0.63，P=0.024。如果选择TC和IC表达均大于2以上的（N=105），Atezolizumab的中位总生存为13.0个月，多西他赛为7.4个月（HR=0.56，P=0.024）。显然，Atezolizumab的疗效与PD-L1表达密切相关。

　　其他的CheckPoint抑制剂还包括阿斯利康的MEDI4736等，也有国内的厂家也在开发CheckPoint抑制剂，目前尚没有临床数据公布［3］。

　　3.晚期肺腺癌ChenkPoint抑制免疫治疗的思考

　　上述连续报道的免疫治疗--哨卡抑制剂在鳞癌和非鳞癌的Ⅲ期临床研究结果，鳞癌的二线治疗，取得了9个月的好成绩，比起标准的化疗提高了3个月。而在非鳞癌，总生存也达到了12个月，也是提高了3个月。基于这样的结果，有不少的专家提出应该是改变肺癌的临床实践了，但有几个问题值得我们深入思考：

　　（1）对于非小细胞肺癌鳞癌来说，除了可怜的几个细胞毒药物之外，目前几乎没有什么有效的治疗方法，3个月的生存提高确实了不起。但是否有考虑到：能获益的仅仅是20%的患者，也就是说，多数的肺鳞癌仍然不能从现有的免疫治疗中获益。这样带来的问就是，让多数的肺鳞癌患者花费巨大而不能获益是否道德？尽管可以说医学从来就是如此的“试错治疗”，永远没有100%的有效。但在提倡“精准医学”的今天，一种治疗方法，起码应该是让多数患者获益才对。因此，对于肺鳞癌而言，当务之急，是寻找哪些因素能预测免疫治疗的疗效。在没有确定预测生物标志物之前，高昂的价格应该降下来，否则，这免疫治疗恐怕只是有钱人的游戏，这对多数患者是不公平的。

　　（2）免疫治疗对肺腺癌就更复杂了。最起码我们应该弄清楚有驱动基因和没有驱动基因的肺腺癌对免疫治疗的反应如何，粗粗看来，12个月的生存，对于有EGFR突变或ALK融合的患者而言，并没有特别有意义的优势，可惜这方面的数据匮乏，但对于东亚地区特别是中国人来说，这特别重要，因为这一患者群几乎占了一半以上。有意思的是，今年公布的数据告诉我们，PD-L1阳性的非鳞癌患者，不管是1%的阳性还是10%的阳性，生存时间一下子延长到17-19个月，而阴性的患者，疗效和化疗没有差别，仅仅9%左右。谢天谢地，起码让医生有选择的余地。有人问，1%阳性就有效，这道理何在？想想也有一定道理，这免疫治疗的发动，取决于是否有免疫细胞被激活，一旦激活就可以发生连锁反应，这点与目前的靶向治疗疗效和突变量相关显然不同。依据目前的数据，非鳞癌的免疫治疗，需要选着PD-L1阳性的患者。

　　（3）目前有关的假说认为，免疫治疗一旦有效，患者的生存曲线不同于靶向治疗和化疗，有一个很长的生存平台期，这意味有部分患者可达到长久生存。可能在黑色素瘤是如此，但在肺癌，我们目前看到的生存曲线却和靶向治疗生存曲线相似，并没有所谓的生存平台期，因此，就目前的结果而言，对肺癌的免疫治疗不应该太过于乐观，期待着有更多的数据能改变我的悲观。

　　（4）对实体瘤而言，目前的免疫治疗，准确的应该称为“哨卡抑制（check-pointinhibitor）免疫治疗”。之所以要给予这么啰唆的正名，不是简简单单地称为免疫治疗，因为在全球特别在中国，就是有这么的一些人，喜欢把概念异化和泛化，从而达到从中牟利的目的。君不见，上个世纪一度销声匿迹的LAK或TIL细胞治疗，正借着哨卡抑制免疫治疗的大热而卷土重来，城头变幻大王旗，号称免疫治疗而蒙骗了多少不明就里的患者，甚至正常人也拿来增强免疫力和延长青春活力，真真的“中国特色免疫治疗”，恐怕会毁了今天终于浴火重生的免疫治疗。