FDA批准NIVO单抗用于非鳞NSCLC二线治疗

　　继欧洲批准NIVO单抗用于肺癌二线治疗后，FDA近期也批准了NIVO单抗用于非鳞NSCLC二线治疗，这是第二个获FDA批准的用于二线治疗的PD-1抑制剂。该项批准是基于CheckMate-057试验在2015ASCO发布的中期结果和2015ECC发布的长期结果而作出的。NIVO单抗比多西他赛有更好的总生存和缓解率数据，尤其是在PD-L1阳性的患者群中，同时，NIVO单抗还有更好的安全性数据。

　　FDA近期批准了nivolumab（Opdivo，NIVO单抗）用于治疗发生进展的非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）或序贯以铂类为主的化疗治疗非鳞NSCLC，这比最初的时间表提前了3个月。此项批准是基于Ⅲ期临床试验CheckMate-057试验的结果，该试验结果显示，在二线治疗非鳞NSCLC方面，NIVO单抗比多西他赛降低了27%的死亡风险，其中PD-L1高表达的亚组死亡风险降低了60%。

　　FDA药品评估与研究中心血液科与肿瘤药品办公室主任RichardPazdur表示，“现在关于PD-1/PD-L1通路还有许多需要了解，包括其在肺癌和其它癌种中所起的作用。而Opdivo在特定NSCLC患者中表现出了总生存获益，同时，用其治疗PD-L1高表达患者预计更有可能获益。”

　　在2015年3月，NIVO已经获批用于治疗发生进展的鳞状NSCLC或序贯以铂类为主的化疗治疗鳞状NSCLC。同时，一项PD-L1诊断方法——IHC28-8pharmDx检测也与NIVO单抗一同获得审批，该检测方案能在分子层面和组织学层面为NSCLC患者的治疗决策作出指导。百时美施贵宝称，该检测的诊断对NIVO单抗来说并非“伴随性的”而是“互补性的”，即并不仅作为NIVO单抗给药前检测来使用。

　　Ⅲ期开放性试验CheckMate-057试验入组了582位含铂两药化疗失败的非鳞NSCLC患者，随机给予每2周静脉注射3mg/kgNIVO单抗（n=292）或每3周静脉注射75mg/m2多西他赛，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。NIVO单抗组和多西他赛组患者接受的中位剂量分别为6个剂量和4个剂量。ECOGPS评分为0或1，中位年龄分别为61岁和64岁。患者允许接受过EGFRTKI治疗或针对ALK异位的维持治疗，即使用过贝伐珠单抗、培美曲赛或厄洛替尼。NIVO单抗组有40%的患者接受过维持治疗，多西他赛组有38%。同时，NIVO单抗组有15%EGFR阳性患者和4%ALK阳性患者，多西他赛组分别为13%和3%。

　　研究的主要终点是总生存（OS），次要终点为RECISTv1.1标准下的无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）以及PD-L1表达组的疗效和安全性。由于独立监控小组认为研究已达到主要终点OS的改善，因此研究提前中止了。合适的患者允许继续接受治疗，或者转到NIVO组接受治疗。

　　该研究的中期分析已经在2015ASCO年会上公布1，NIVO单抗组vs.多西他赛组的中位OS：12.2个月vs.9.4个月（HR=0.73；95%CI0.59-0.89；P=0.00155），1年总生存率：50.5%vs.39.0%。相关资讯：[ASCO2015]重磅研究：Nivolumab延长非鳞状非小细胞肺癌生存

　　长期OS的数据更新则在2015ECC上公布2，同时发表在新英格兰医学杂志上。17.2个月（最短随访时间）的OS率NIVO单抗组vs.多西他赛组（下同）为39%vs.23%，NIVO单抗组依旧有2.8个月的OS获益（HR=0.72；95%CI0.60-0.88；P<0.001）。

　　客观缓解率ORR：19%vs.12%（比值比=1.72；95%CI1.11-2.6；P=0.0246）。完全缓解率：1%vs.<1%；部分缓解率：18%vs.12%；疾病稳定率：25%vs.42%。中位缓解时间：2.1个月vs.2.6个月；中位缓解持续时间：17.2个月vs.5.6个月。NIVO单抗组52%的缓解情况还在持续中，而多西他赛组有14%还在持续中。

　　中位PFS：2.3个月vs.4.2个月（HR=0.92；95%CI0.77-1.11；P=0.393），一年PFS：18.5%vs.8.1%。

　　研究人员还在治疗前检测了患者PD-L1水平。在78%可检测PD-L1水平的患者中，高PD-L1表达与生存改善相关。

　　在PD-L1阳性（≥1%的肿瘤细胞表达PD-L1）的患者中，NIVO单抗组（n=123）患者中位OS比多西他赛组（n=123）提高了41%（中位OS：17.2个月vs.9.0个月；HR=0.59）。OS获益随PD-L1表达量的增加而增加。≥5%肿瘤细胞表达PD-L1的患者死亡风险降低57%（中位OS=18.2个月），≥10%肿瘤细胞表达PD-L1的患者死亡风险降低60%（中位OS=19.4个月）。但是在PD-L1低表达或不可检测组中，研究人员未观察到相似的OS获益。PD-L1表达量<1%，<5%，<10%的患者中位OS分别为10.4个月，9.7个月，9.9个月。

　　耶鲁癌症中心，Smilow癌症医院肿瘤内科主任RoyHerbst博士介绍道。“NSCLC是一种高发突变很难治疗的疾病，并且对于同一种治疗方案，鳞状NSCLC与非鳞状NSCLC患者应答情况往往不同。Opdivo正在成为能够面向更多转移NSCLC患者的重要的治疗选择，从而获得了普遍的欢迎。”

　　同时，与多西他赛相比，NIVO单抗还表现出更好的耐受性和安全性。

　　在患者安全性评估方面，所有等级不良事件（AE）发生率69%vs.88%。最常见各级AE为：乏力（16%vs.29%），恶心（12%vs.26%），食欲降低（11vs.16%），虚弱（10%vs.18%）及腹泻（8%vs.23%）。3-5级AE发生率：10.5%vs.53.7%，NIVO单抗组最常见的3/4级AE为乏力、恶心和腹泻，发生率均为1%。多西他赛组有27%发生3/4级嗜中性粒细胞减少症，而NIVO单抗组为0。毒性相关的停药率：4.9%vs.14.9%。NIVO单抗组和多西他赛组分别有42.1%和49.7%的停药患者接受了系统性治疗。NIVO单抗组无治疗相关死亡，而多西他赛组有1例。

　　随着审批的通过，NIVO单抗成为了继pembrolizumab之后第二个用于二线治疗的PD-1抑制剂，而在所有组织学特征的患者群中均可使用NIVO单抗。Pembrolizumab目前已获批用于含铂化疗、EGFR靶向治疗或ALK靶向治疗携带相应突变的患者后发生进展的NSCLC。然而与NIVO单抗不同，Pembrolizumab仅能用于PD-L1IHC22C3pharmDx检测确诊PD-L1阳性的患者，该检测是与Pembrolizumab同时获批的。