结直肠癌、胃癌研究进展——新药和分子分型（上）

　　在过去的15年里，转移性结直肠癌病人（mCRC）的中位生存期提高了：现有的研究报道中，转移性结直肠癌病人的中位生存期大约是30个月。对于这个进步，有好几种新药的出现功不可没；但是，我们仍需要更多的新药来达到更好的临床效果，那就是打破30个月的局限。相比之下，转移性胃癌病人（mGC）的中位生存期仍然很糟糕，通常不超过12个月。在过去的一年里，治疗转移性结直肠癌的三个新疗法以及针对转移性胃癌的新型靶向治疗，取得的效果令人振奋。此外，提出了新的遗传学分类方法，有助于进一步为这些疾病进行个体化分子药物治疗提供依据。

　　重要进展

　　根据2015年发表的RECOURSE2研究结果，TAS？102可以提高病人的总生存期。因此，和瑞戈非尼（regorafenib）一样，FDA批准了TAS？102用于治疗化疗难治性转移性结直肠癌病人。

　　在2015年的研究中，并没有发现可以预测转移性结直肠癌病人对瑞戈非尼药物应答的循环生物标志物，但是，尽管如此，研究证明，“液体活检”有可能促进对病人的个体化用药。

　　新的研究数据显示，新型的混合型抗EGFR抗体Sym0045，以及免疫检测点抑制剂pembrolizumab，使未来改善转移性结直肠癌病人的生存更值得期待。

　　最近的研究数据证明，雷莫芦单抗（ramucirumab）联合紫杉醇可以作为化疗难治性转移性胃癌病人的标准二线治疗方案。

　　过去的一年里，对胃癌和结直肠癌分别提出了新的分子分型方法，这可以促进对病人的分层，从而可进一步促进改善病人的预后。

　　TAS-102

　　对转移性结直肠癌的治疗，TAS-102就是其中一个有潜力的药物。TAS-102是一个组合型的药物，包含了三氟尿苷（trifluridine，FTD）的细胞毒活性成份、基于胸苷的核酸类似物以及tipiracil盐酸盐（TPI）。三氟尿苷以三磷酸盐的形式直接嵌入DNA，单磷酸盐的形式会抑制胸苷酸合成酶，这些作用致使DNA受到损伤，从而发挥抗癌作用；tipiracil盐酸盐是胸苷磷酸化酶的有效抑制剂，它作为TAS-102的一个成分，可以防止三氟尿苷被快速降解。在Ⅲ期试验RECOURSE2中，化疗难治性转移性结直肠癌病人被随机分成两组，这两个组的病人在接受支持治疗的基础上，分别给予TAS-102或安慰剂。给予TAS-102组病人的中位总生存期提高到7.1个月，而安慰剂组病人只有5.3个月（死亡HR：0.68，95%CI：0.58–0.81；P<0.001）。TAS-102在提高生存期上的疗效，类似于此前CORRECTⅢ期试验中报道的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼对化疗难治性转移性结直肠癌病人的疗效；但是，在发生不良事件方面，TAS-102和瑞戈非尼是不同的。这两种药现在都被批准用于治疗化疗难治性转移性结直肠癌病人，但是，这些药物的最佳使用方法还有待进一步探讨。

　　液体活检技术

　　对于在这些重要问题上存在的潜在相关性，2015年有一些重要的研究进展，比如有研究对能够预测瑞戈非尼临床效果的循环DNA和蛋白质生物标志物进行了分析。该研究的作者没有发现有任何可以在现行的临床实践中应用的预后或预测生物标志物；但是，研究人员证明，对循环中的DNA进行BEAMing（beads，emulsion，amplification，magnetics）分析，是一种无创的、可实时评估肿瘤基因型的方式，从而能够识别出临床相关的潜在突变，包括档案组织中未被发现的突变。事实上，这样的液体活检技术正在快速发展，也许在未来的生物标志物分析中扮演非常重要的角色，特别是当在治疗过程中出现组织分子的动态改变时，比起传统的检测方式，使用这些检测技术可以更有效地捕捉到改变的发生。

　　Sym004

　　抗EGFR类抗体药物，如西妥昔单抗和帕尼单抗，对携带野生型RAS基因的转移性结直肠癌病人有效，无论是单药使用还是与其他的细胞毒药物联用。Sym004是一种由两种重组的、以非重叠性的EGFR-胞外域抗原表位为靶点的人－鼠嵌合型单克隆抗体的新型混合物。Sym004的独特之处就在于，它可以快速调节EGFR内化，随后通过EGFR交联作用降解。在临床前研究中，和其他的抗EGFR抗体相比，Sym004在诱导肿瘤退化方面，以及在获得性西妥昔单抗耐药模型中表现出的抗肿瘤活动的能力，均呈现出更优异的表现。在Ⅰ期研究中，对抗EGFR单克隆抗体药物已经产生耐药的转移性结直肠癌病人，给他们使用Sym004治疗，可以获得一个有临床意义的部分缓解率（13%），以及使病灶的小肿瘤退化（44%）。在未来的临床试验中，还需要进一步验证Sym004对获得性耐药病人的治疗效果。事实上，还需要试验去探讨Sym004对转移性结直肠癌病人的最佳剂量以及给药方案，而目前这样的试验正在进行(NCT02083653)。

　　抗PD-1或PD-L1免疫治疗与MMR缺陷

　　肿瘤细胞通过强行控制免疫检测点程序性死亡受体蛋白1（PD-1）与它的配体PD-L1及PD-L2之间的相互作用，从而抑制正常的免疫调控。通过逆转这种对免疫的抑制作用，可以激活病人的免疫系统和抗肿瘤作用。正是基于这个原理，使用以PD-1或PD-L1为靶点的拮抗剂抗体进行抗癌治疗，正如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）一样。事实上，对各种类型的肿瘤的抵抗作用已经证明了这些免疫治疗是有效的。在去年发表的一个关键的小型Ⅱ期试验中，抗PD-1抗体pembrolizumab被用于治疗伴或不伴错配修复缺陷（mismatch-repair，MMR）的肿瘤，主要是转移性结直肠癌病人。该试验的结果证明，相比于那些无错配修复缺陷或微卫星稳定的肿瘤，伴错配修复缺陷或微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）的肿瘤，对PD-1抑制剂的反应性更好。

　　值得一提的是，在MMR缺陷的转移性结直肠癌病人中，10个病人中有4个(40%)达到免疫相关的客观缓解，9个病人中有7个(78%)达到20周免疫相关的无进展生存期。而相比之下，在无MMR缺陷的转移性结直肠癌病人中，18个病人中有0人（0%）达到免疫相关的客观缓解，18个病人中有2人（11%）达到20周免疫相关的无进展生存期；此外，在错配修复缺陷的转移性结直肠癌病人中观察到了良好的生存结果：在这个组中，在中位随访36个月时，中位无进展生存期和总生存期都没有达到；但是，在无MMR缺陷的转移性结直肠癌病人中，中位无进展生存期和总生存期分别只有2.2个月和5个月。MMR缺陷出现在很多肿瘤中，在结直肠癌病人中，它可能是来源于胚系的遗传缺陷，比如林奇综合征（即遗传性非息肉病性结直肠癌），有时候这种缺陷也可以是散发存在的。无论是哪种情况，这样的肿瘤隐藏着成千上万种突变，这样的肿瘤被认为是超突变的，因此，为高免疫原性损伤。