肺癌研究进展——免疫治疗部分

　　随着人们在基因水平上对肿瘤生成及耐药的不断认识，肺癌治疗模式也在不断向前发展。靶向药物的研发改善了肺癌患者的生存结局，2015年有两个新的靶向药物获批用于非小细胞肺癌，许多其它的治疗也显示出前景。NatRevClinOncol于2015年12月31日发表了一篇综述，总结了2015年肺癌研究进展，特别是在旁路检查点抑制、克服耐药及发现新靶点方面。今天我们来看下肺癌免疫治疗方面的进展。

　　2015肺癌治疗关键进展：

　　●随着2015年nivolumab和pembrolizumab获批用于转移性鳞性非小细胞肺癌（NSCLC）和非鳞性NSCLC的二线治疗，免疫治疗在NSCLC的治疗中不断展现希望。

　　●第三代EGFR抑制剂在对此前的EGFR抑制剂产生EGFRT790M介导耐药的NSCLC患者中表现出令人印象深刻的缓解率；osimertinib已经获批用于这类NSCLC患者的治疗。

　　●肿瘤固有的异质性是肿瘤最终会对新EGFR抑制剂产生耐药性的基础；液体活检可能有助于监控疾病进展及为治疗决策提供信息。

　　●其他分子靶向治疗也显示出治疗潜力，如肺癌治疗，包括MET抑制剂和Rova-T（首个针对小细胞肺癌的可能靶向治疗）。

　　在2015年，通过针对已有靶点和新靶点的药物研究，肺癌的治疗局面得到了拓展。免疫检测点抑制是晚期非小细胞肺癌治疗中的最令人振奋的新突破之一。临床试验评估中的NSCLC免疫检测点抑制剂可以分为两大类：以细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）为靶点的抗体，也就是伊匹单抗和tremelimumab；以及阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和其配体PD-L1相互作用的抗体。大部分的研究进展都集中在抗PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab，研究显示，与传统化疗相比，这两种药物具有前所未有的治疗效果和最小的毒性。

　　在2015年，CheckMate057和CheckMate017Ⅲ期临床试验分别显示，nivolumab单药二线治疗在非鳞性和鳞性晚期NSCLC中均具有抗癌活性。接受标准二线多西他赛治疗的患者的缓解率只有9-12%，而nivolumab组患者的缓解率大约为20%。nivolumab组患者的1年生存率更高，在非鳞性和鳞性疾病中的1年生存率分别为51%和42%，而多西他赛治疗在非鳞性和鳞性疾病中的1年生存率分别为39%和24%。与多西他赛相比，nivolumab也能够改善非鳞性NSCLC（9.4个月vs12.2个月；P=0.0021）和鳞性NSCLC（6.0个月vs9.2个月；P<0.001）患者的中位总生存期。

　　在2015年，在大型、Ⅰ期KEYNOTE001试验中也观察到pembrolizumab具有类似的治疗效果，pembrolizumab和nivolumab已经获得FDA的批准作为NSCLC患者的二线治疗。此外，免疫检测点抑制用于一线治疗、辅助治疗和维持治疗的疗效也正在试验研究中。

　　缺乏具有足够灵敏性和特异性的生物标志物来预测治疗效果是选择免疫检测点抑制剂治疗面临的主要问题。值得注意的是，CheckMate057和KEYNOTE001临床试验数据显示，肿瘤细胞的PD-L1表达与抗PD-1治疗的效果相关，然而CheckMate017试验的研究者并未在鳞性NSCLC患者中发现这种相关性。实际上，KEYNOTE001试验中，45.2%达到预定PD-L1表达水平阈值的患者对pembrolizumab治疗有应答，中位PFS为6.3个月（在该试验的整体患者的缓解率为19.4%，PFS为3.7个月）。正因如此，pembrolizumab和与之相应的PD-L1检测一起获得批准。尽管如此，在临床试验中采用不同的PD-L1表达检测平台和阈值使得治疗决策变得复杂。

　　根据2015年获得的数据，似乎可以得出肿瘤更高水平的PD-L1表达与缓解率和生存期相关。然而，相互冲突的数据出现了，还存在这个假定标志物的阴性预测值。其实，11-19%的无PD-L1表达的患者接受以PD-1-PD-L1通路为靶点的治疗仍然能获得长时间的缓解。值得注意的是，只有生物标志物阴性的亚组患者达到的缓解率才与过去十年直至今日一直使用的二线治疗方法治疗的晚期NSCLC患者的总人群所达到的缓解率相当。肿瘤异质性、抽样和样本的使用可能是PD-L1表达图谱面临的重要挑战；需要阐明理想的时机、取样方法和标志物的定量。其它潜在的生物标志物正在研究中，比如突变负荷和肿瘤浸润性淋巴细胞谱图。