LOGiC研究失败的原因与HER2+胃癌治疗的出路

　　在胃/食管胃结合部腺癌患者中，有将近30%的患者为HER2阳性。到目前为止，HER2阳性胃癌的治疗方案还非常缺乏，而关于拉帕替尼治疗HER2阳性胃癌的TyTAN研究和LOGiC研究均以失败告终。LOGiC研究为何会失败，未来HER2阳性胃癌治疗将何去何从，来自纪念SloanKettering癌症中心的Janjigian博士对此进行了分析和展望。

　　将近30%的胃/食管胃结合部（GEJ）腺癌患者为HER2阳性患者，对于这些患者，目前亟需新型的治疗方案。纪念SloanKettering癌症中心的肿瘤内科医生YelenaY.Janjigian博士介绍道。随着Ⅲ期试验LOGiC研究报告了阴性结果，在该领域对于新型治疗方案的研究变得更加重要。

　　LOGiC研究考察了在卡培他滨+奥沙利铂治疗HER2扩增的胃食管腺癌患者的方案中加入拉帕替尼的效果。结果显示在中位总生存（OS）方面，拉帕替尼组vs.对照组（下同）为12.2个月（95%CI10.6-14.2）vs.10.5个月（95%CI9.0-11.3）；风险比HR=0.91（95%CI0.73-1.12）。中位无进展生存（PFS）方面为6.0个月（95%CI5.6-7.0）vs.5.4个月（95%CI4.4-5.7）；HR=0.82（95%CI0.68-1.00，P=0.0381）。

　　Janjigian博士探讨了LOGiC研究出现阴性结果的可能原因，HER2在胃食管癌中的驱动作用，拉帕替尼在胃癌治疗中的未来，以及HER2阳性胃/GEJ癌的其它潜在的治疗方案，包括新型HER2靶向药物、VEGF抑制剂和免疫治疗。

　　LOGiC研究的启示及拉帕替尼失败的原因

　　由于研究人员还没有更新后续的研究数据和生物标志物的信息，仅基于目前的试验结果很难弄清楚为什么拉帕替尼在一线和二线均失败了。以我的经验来看，如果想弄清楚失败的原因，我们需要从头审视研究中作为药物的拉帕替尼、作为靶点的HER2以及研究设计。

　　拉帕替尼是一种口服药，而一些患者可能并没有在体内积累足够的血药浓度。比如在胃切除的患者中，药物很快的通过身体而无法被吸收，因此可能无法从口服药中获益。也许那些能够获得拉帕替尼全剂量而没有吸收问题的患者，有可能有更好的获益。

　　HER2表达也存在区别。HER2阳性分为IHC2+和IHC3+。如果是IHC2+，那么进行FISH检测。因此，HER2阳性高水平的患者可能会有更大获益。所有数据应该更加仔细的进行审核。HER2阳性高水平的患者，可能是IHC3+或FISH阳性，或许能从HER2靶向治疗中获益，甚至效果超过曲妥珠单抗。

　　最后，这个问题可能还是要归结于拉帕替尼不是适合胃癌的HER2抑制剂。对于我们来说可能只需要更强的HER2抑制剂或者HER2抑制剂加其它靶向药或化疗，就能有所进展。胃癌并非有HER2单独驱动的，即使是HER2阳性的胃癌。

　　HER2靶向治疗发展方向

　　每个人都在问：“有没有必要在HER2扩增高水平的人群再进行拉帕替尼试验？”我的回答是：“没有必要。”

　　已经有很多相关研究的信息显示拉帕替尼由于自身的原因，可能并不适合胃癌领域的治疗。我个人不会再另外招募300位患者检测化疗+拉帕替尼的效果，即使患者是HER2扩增高水平的。将我个人经验与现有数据相结合，我认为联用方案才是合理的。我们下一步要考察的应该是HER2靶向药的联用方案，比如联用VEGF抑制剂或PD-1抑制剂。

　　这将是未来的趋势。我们应当向前迈进而不是单纯的试图改正已经出现的错误，尤其不能继续招募患者进行可能获益很小或者根本没有获益的试验。

　　正在进行的VEGF抑制剂相关研究

　　一项小型Ⅱ期试验考察FOLFOX+贝伐珠单抗+曲妥珠单抗作为一线治疗方案的效果。尽管只报告了35位患者的数据，但是那项研究是第一项与历史性对照组进行缓解率、OS、PFS数据比较的研究。

　　贝伐珠单抗并未获得FDA批准治疗胃癌，同时由于大型试验AVAGAST研究的阴性结果，贝伐珠单抗也不会再被进一步开发了。但是雷莫芦单抗（一种VEGFR2抑制剂）是FDA批准的胃癌治疗药物。目前在纪念SloanKettering癌症中心正在进行一项考察雷莫芦单抗+曲妥珠单抗+化疗一线疗效的研究。如果结果是有希望的，该研究将会扩大为多中心研究。

　　HER2靶向药物与免疫治疗联用

　　目前一项研究即将通过审批程序，随后将会开始。该研究探索HER2靶向药物与PD-1抑制剂联用的可能性。研究将考察pembrolizumab+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性患者的疗效。

　　PD-1单药治疗胃癌的可能性

　　一项大型研究正在考察pembrolizumab单药二/三线治疗经治患者的疗效。总体上看，在未经选择的患者群中，缓解率大概会达到15%-20%，这个数据是根据nivolumab和pembrolizumab之前研究的结果估计的。这个结果并不够好。

　　当然，如果这15%患者的缓解程度很深，具有意义，那么这也是一个非常良好的开端。对于那些超突变胃癌患者（携带上千突变），缓解效果应该更强。HER2阳性肿瘤一般来讲不是超突变的。在我看来，PD-1抑制剂单药治疗HER2阳性胃癌的患者，效果应该不会非常显著，我们可以考虑HER2靶向药物与PD-1抑制剂的联用。

　　除曲妥珠单抗外的HER2靶向药物的未来

　　在二线治疗的试验中，T-DM1已经失败了。T-DM1在乳腺癌领域获得了成功，因此人们都很期待它在胃癌领域的数据，但是这个策略失败了。我认为这是由于胃癌患者的曲妥珠单抗耐药发生时，患者的HER2缺失和受体缺失是最关键的因素。而T-DM1的机制还是利用曲妥珠单抗与HER2进行结合。

　　因此，如果发生了HER2缺失或者HER2改变，曲妥珠单抗就无法很好的与受体结合。到目前为止，曲妥珠单抗耐药并且依旧是HER2阳性的患者，尚无可用的治疗方案。

　　但是在药物联用方面T-DM1可能还会发生作用。第一步应该是考察T-DM1联用曲妥珠单抗进行一线治疗的效果。

　　我们还计划进行一项大型研究，考察紫杉醇+阿法替尼——一种不可逆的EGFR、HER2、HER4抑制剂。尽管西妥昔单抗在胃癌领域失败了，但是EGFR通路在一部分HER2阳性患者中还是有可能存在疗效的。

　　我非常感兴趣的研究方向是曲妥珠单抗难治性的HER2阳性胃癌。目前我在进行一项样本量较小但正在增长的Ⅱ期研究，考察的是阿法替尼+紫杉醇治疗曲妥珠单抗难治性HER2阳性胃癌患者的疗效。目前已经观察到一些患者有相当好的缓解情况。这些患者已经参加研究1年了，所以缓解时间很长，这在胃癌治疗中并不是一个很常见的现象。

　　基于这些初步数据，我们开始比较二线治疗中紫杉醇+阿法替尼vs.紫杉醇+雷莫芦单抗的效果，后者是目前的标准治疗方案。这个研究将会决定HER2在二线治疗中是否还是一个可利用的靶点，因为迄今为止，拉帕替尼和T-DM1失败的经验告诉我们可能HER2在二线并不是个合适的靶点。

　　我认为可能事实并非如此。大多数专家都会同意这些研究之所以失败，一部分原因是由于他们选错了研究的患者群。HER2检测往往使用的是档案中的标本，而这些标本中最早的可能已经经过了4年，因此并不能说这个结果足够可信。研究应当进行再次活检以确定当时是否还是HER2阳性。