CDX2预测结肠癌复发优于病理分期

　　近期一篇研究显示，缺乏CDX2表达的结肠癌患者在无疾病生存、总生存和疾病特异性死亡方面都显示出更差的结果，而辅助化疗能使Ⅱ/Ⅲ期CDX2阴性的结肠癌患者获益。同时对于复发的预测，CDX2优于病理学分期。

　　据近期发表在新英格兰医学杂志上的一篇研究显示，辅助治疗Ⅱ期结肠癌存在获益的患者中，缺乏尾型同源框转录因子2（CDX2）表达的患者有更高的复发风险。

　　“过去十年里，由于新型辅助治疗方案的出现，Ⅲ期结肠癌患者的无疾病生存（DFS）有了显著的改善”，研究作者，哥伦比亚大学医学中心病理学和细胞生物学副教授PieroDalerba博士在文章中写道，“然而这种治疗的成功，并没有转化为使早期（Ⅰ或Ⅱ期）结肠癌患者获得更久的DFS。由于对于早期患者中高复发风险的患者缺乏简单可用的判断标准，同时患者可能的DFS获益会被多药化疗的危害所抵消，因此确定高复发风险的患者变得非常困难。”

　　因此，Dalerba博士团队开始尝试寻找一种可以用于确定能够从辅助化疗获益的早期结肠癌患者的生物标志物。

　　研究人员应用生物信息学的方法，通过基因表达分析，寻找结肠上皮细胞分化的生物标志物。他们鉴定了16个候选基因，然而只有CDX2基因编码的蛋白可以通过临床级的诊断检测进行免疫组化分析研究。

　　据研究人员介绍，缺乏CDX2与结直肠癌更具侵袭性相关，类似于晚期结直肠癌中更差的分化程度以及BRAF突变的情况。

　　研究人员考察了2115例来自于美国国家生物技术信息中心基因表达数据库（NCBI-GEO）的肿瘤标本，其中4.1%（n=87）缺乏CDX2表达。这类肿瘤细胞同时表现出活化白细胞粘附分子（ALCAM）高表达，并与微卫星不稳定（MSI）或TP53突变有少量交叉。

　　研究人员随后评估了NCBI-GEO中记录了DFS数据的466位患者中CDX2mRNA表达与DFS之间的相关性。其中32位（6.9%）患者缺乏CDX2表达。

　　总体来讲，与CDX2阳性的患者相比，缺乏CDX2表达的患者更少达到5年DFS（41%vs.74%，P<0.001）。

　　而对于216位存在病理学分级数据的患者进行多因素分析显示，CDX2阴性患者有更高的复发风险（HR=3.44，95%CI1.6-7.38）。研究人员指出与CDX2表达相关的复发HR比与病理学分级相关的复发HR（HR=0.99，95%CI0.56-1.74）更高。

　　为了确认研究结果，研究人员评估了366位来自于NCI癌症确诊项目患者的CDX2蛋白的表达。

　　总的来讲，缺乏CDX2蛋白表达的患者有较低的5年DFS率（48%vs.71%）、OS（33%vs.59%）、疾病特异性生存（45%vs.72%，所有P均小于0.001）。

　　多因素分析显示CDX2阴性增加了复发风险（HR=2.42，95%CI1.36-4.29）、死亡风险（HR=1.79，95%CI1.18-2.71）以及疾病特异性死亡风险（HR=2.09，95%CI1.22-3.58）。

　　研究人员评估了Ⅱ期结肠癌患者的数据，缺乏CDX2表达与更差的5年DFS率的相关性依旧存在，研究数据中为49%vs.87%，P=0.003；验证数据中为51%vs.80%，P=0.004。

　　研究人员随后进行了pooled分析，纳入了来自于4个队列共669位Ⅱ期直肠癌患者和1228位Ⅲ期直肠癌患者，以评估CDX2阴性患者是否能够在辅助化疗中获益。

　　结果显示化疗改善了CDX2阴性患者的DFS率（Ⅱ期：91%vs.56%，P=0.006；Ⅲ期：74%vs.34%，P<0.001）。

　　“我们的结果显示Ⅱ/Ⅲ期CDX2阴性的结肠癌患者有可能会从辅助化疗中获益，对于通常仅进行手术的Ⅱ期CDX2阴性的结肠癌患者，辅助化疗也可能加入治疗方案中。鉴于我们研究中采用的是探索性和回顾性设计，这些结果尚需进一步验证。我们提倡进行加入了基因组DNA测序的随机临床试验，以对这些结果进行确认。”Dalerba博士总结道。