罕见基因变异可预测结肠癌化疗相关不良反应

　　根据一项随机试验的二次分析显示，罕见的二氢嘧啶脱氢酶基因变异体似乎可以显著增加III结肠癌患者的高级别氟尿嘧啶相关不良事件的发生率。该研究于1月21日发表在JAMAOncol上。

　　根据研究背景介绍，以往的研究显示，二氢嘧啶脱氢酶基因（DPYD）变异体和基于氟尿嘧啶的不良反应事件相关。

　　不过，根据研究者的观点，相互冲突的结果迫使这种相关性的研究在统一治疗的前瞻性试验中进行。

　　因此，法国古斯塔夫研究所医学肿瘤学教授ValérieBoige医生和同事试图在1545例接受FOLFOX4化疗的III期结肠癌患者中（中位年龄60岁；范围：19岁-75岁；男性占57.6%）找出DPYD变异体对治疗相关的不良事件的影响。这些患者来自3期全欧洲消化道癌症（PETACC）-8随机临床试验。

　　纳入PETACC-8的患者随机分组，分别接受标准辅助FOLFOX4单独治疗（n=780）或辅助FOLFOX4+西妥昔单抗（n=765）治疗，均在手术切除后治疗6个月。

　　DPYD变异体和3级或其以上氟尿嘧啶相关的不良反应事件的相关性是这项研究的主要研究终点。患者进行基因组型分析检测25DPYD变异体情况。

　　总体上，FOLFOX4单独治疗组患者有49%（n=380）的患者发生3级或更加严重的氟尿嘧啶相关不良反应事件，而FOLFOX+西妥昔单抗组（n=385）患者的发生率为50%。

　　研究者发现携带特定变异体的患者发生3级或更加严重的氟尿嘧啶相关不良反应事件的风险更高。

　　在21例携带D949V变异体的患者中，有85.7%（n=18）的患者发生了3级或更加严重的氟尿嘧啶相关不良反应。此外，在199例携带V732I变异体的患者中有60.8%（n=121）的患者发生3级或更加严重的不良事件。

　　在校正了相关临床协变量的多因素模型分析中，3级或更加严重的氟尿嘧啶相关不良事件与D949V（OR=6.3；95%CI，2-27）和V732I（OR=1.7；95%CI，2-16）变异体有显著相关性。

　　此外，这两种变异体均与3级或更加严重的血液不良事件相关（D949V：OR=5.2；95%CI，2-16；V732I：OR=1.9；95%CI，1.4-2.6）。V732I变异体也能增加3级或更加严重的嗜中性白血球减少症。

　　为了验证这些发现，研究者评估了包含339例转移性结直肠癌患者的独立队列的数据，这些患者来自FédérationFrancophonedeCancérologieDigestive2000-05临床试验。

　　在这个队列中，研究者再次观察到了V732I变异体和增加的3级或更严重的氟尿嘧啶相关的不良事件的发生率（OR=2.7；95%CI，1.2-6.7）和血液不良事件的发生率（OR=3.8；95%CI，1.6-9.2）的相关性。

　　不过，研究者并没有在这个队列中观察到D949V与不良事件的这种相关性。

　　Boige和同事写道：“FOLFOX治疗方案是结肠癌辅助治疗和治疗转移性结肠癌的最常用的方案，因此识别高风险患者的需求很突出。”“据我们所知，我们研究第一次在前瞻性大型随机试验中采用FOLFOX治疗方案检验和揭示V732I变异体与增高不良反应风险相关的研究。还需要进一步的研究在其它的试验中确认和定量这种相关性。”

　　在随刊的一篇评论中，梅奥诊所的StevenM.Offer和RobertB.Diasio医生强调，需要继续研究预测化疗反应的生物标志物。

　　“明确毒性效应的临床相关预测因子是实现个体化氟尿嘧啶化疗的关键，”Offer和Diasio写道。需要其它的研究来明确这个变异体是否在其它氟尿嘧啶联合方案中具有预测意义，也以及该变异体产生毒性效应的可能机制。