奥拉帕尼联用AKT抑制剂治疗多种实体瘤显疗效

　　PARP抑制剂奥拉帕尼联用AKT抑制剂AZD5363治疗多种实体瘤均表现出持续缓解，并且缓解似乎与BRCA无关。同时该联用方案的安全性也较好，3级不良事件发生率为32%（17/53）。

　　据一项在AACR2016上报告的Ⅰ期研究显示，PARP抑制剂奥拉帕尼联用正在研发的AKT抑制剂AZD5363治疗携带/不携带BRCA突变的实体瘤患者能获得持续缓解。

　　总体来讲，包含了多种肿瘤类型的可评估患者中，27%患者在接受两种不同的奥拉帕尼联用AZD5363给药方案后，达到完全或部分缓解。其中几例缓解持续时间达到了2年。

　　“联用奥拉帕尼和AZD5363是有效的，且耐受良好”，研究作者，英国皇家Marsden医院药品开发部的研究员VasilikiMichalarea表示，“之前在BRCA突变型/野生型肿瘤细胞和患者体内均已观察到PARP抑制剂以及AKT通路抑制剂的抗肿瘤活性。”

　　研究共纳入了53位患者，其中21位携带BRCA胚系突变，各癌种比例为：卵巢癌9/19，乳腺癌8/16，前列腺癌3/4，胆管癌1/2。

　　所有患者均接受了一天2次300mg奥拉帕尼，23位患者接受了一天2次AZD5363400mg服药4天休息3天（4/3）方案，30位患者接受了一天2次AZD5363640mg服药2天休息5天（2/5）方案。

　　共有37位患者评估了缓解，其中包括15位BRCA突变型患者。10位患者达到RECIST标准的客观缓解，包括4例BRCA突变型乳腺癌，2例铂类耐药的BRCA突变型卵巢癌，1例BRCA野生型三阴性乳腺癌，2例BRCA野生型卵巢癌及1例BRCA不明的患者。

　　总体来讲，联用方案耐受性良好，两种方案中仅出现一例剂量限制性毒性事件，为3级皮疹。

　　Michalarea指出一些患者疾病稳定或出现缓解，但并未达到RECIST标准。作为例子，她介绍了一位78岁男性患者病例，该患者为BRCA突变的，去势治疗抵抗的前列腺癌患者，接受过两线治疗，并接受了4/3方案，他的MRI和PSA缓解持续至随访23个月时。

　　其它有希望获得缓解的例子包括一例PI3K/mTOR耐药的腹膜间皮瘤，该患者表现出显著的，持续的CA125抗原水平降低，以及RECIST标准的疾病稳定，持续了21个月。

　　缓解患者中有一例为BRCA突变的高度浆液性卵巢癌，之前接受过单药奥拉帕尼治疗并达到RECIST标准的部分缓解，持续了11个月。在4/3方案治疗中，该患者再次获得部分缓解，持续了18周。

　　4/3方案组出现一例剂量限制性毒性事件，其它非剂量限制性毒性事件包括3例3级贫血，以及3级腹泻、呕吐、蛋白尿各1例。2/5方案组发生的毒性事件包括3级转氨酶升高、恶心、乏力、贫血各2例，以及3级皮疹、高血糖、腹泻各1例。两个方案组中最常见的1/2级毒性事件包括恶心、乏力、贫血、腹泻、厌食、黏膜炎、呕吐。

　　前临床研究已提示PARP抑制剂和PI3K通路（包括AKT）抑制剂存在协同作用，并已在BRCA突变型肿瘤及散发性癌症中观察到了稳定的活性。

　　研究人员对53位患者中的38位患者的160个无细胞DNA（cfDNA）样本进行了二代测序。38位患者中，28位的基线样本里检测和确认到了驱动基因突变。并且Michalarea团队发现肿瘤DNA与cfDNA的突变情况100%一致。在72%治疗缓解的患者中，cfDNA的改变情况与治疗缓解相关。