后索拉非尼时代的肝癌分子靶向治疗
索拉非尼具有抗肿瘤细胞和肿瘤血管双重作用,一般认为抗血管生成是其治疗肝癌的主要机制。索拉非尼之后,有许多临床试验希望能找到新的分子靶向药物,但是很可惜,绝大多数都失败了。
抗血管生成
虽然失败的案例众多,但瑞格非尼(瑞格非尼衍生物)在肝癌治疗中取得了成功。2016年西班牙巴塞罗那世界胃肠肿瘤大会上,瑞格非尼用于索拉非尼治疗耐药的二线治疗数据公布,结果喜人(直通车:[2016ESMOGI]索拉非尼耐药后,肝癌靶向治疗何去何从?)。
另一个抗血管生成的创新药多纳非尼,是由三氘代甲基取代了索拉非尼分子上的甲基。多纳非尼治疗肝癌的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验由四川大学华西医院毕峰教授领导完成。目前秦叔逵教授和毕峰教授作为PI正在开展Ⅲ期研究。
此外,阿帕替尼治疗晚期胃癌已经取得成功,而该药在肝癌Ⅱ期临床试验中也获得了较好的数据,Ⅲ期正在紧锣密鼓地开展。Ⅲ期研究预计入组患者360例,截至目前已经入组超过2/3,最终结果值得期待。
cMET
cMET基因在生理状态下发挥重要作用。在肿瘤病理过程中,该基因出现了异常改变,这种改变主要包括三种情况:cMET突变、cMET扩增、cMET过表达。针对扩增和过表达这一靶点,目前国内外已经开展了多项临床研究。
2016年ASCO大会报道了秦叔逵教授作为主要PI的一项cMET抑制剂治疗肝癌临床试验,评价Tepotinib在亚太晚期肝癌患者中的安全性(直通车:[ASCO2016]聚焦中国:亚太晚期肝癌新靶向)。
分子靶向药物面临的难题
疗效预测难:对于像索拉非尼这样的抗血管生成药物,目前还没有找到合适的生物标志物来预测疗效和毒性。
单打独斗难:肝癌发病机制复杂、发病原因多样,不能指望某一个药物或某一种治疗手段能解决所有问题。多学科合作,多种治疗手段综合才能使肝癌治疗取得进步。
国内进展
其他肝癌治疗进展中,免疫治疗热度不减。国外已有临床试验显示,PD-1抑制剂对肝癌的有效率大概在20%左右。未来免疫检查抑制剂可能会与分子靶向、化疗等其他治疗有机结合。
国内方面,中国工程院丁健院士从海洋藻类中提取的抗癌新药K001在肝癌Ⅱ期临床试验中表现不俗,CFDA已经批准了相关Ⅲ期研究。中药淫羊藿提取物阿克拉定治疗肝癌的ⅡA和ⅡB临床研究由中国工程院孙燕院士和秦叔逵教授牵头完成,结果难能可贵。
K001和阿克拉定这两种药物的最大特点是安全性较好,未来需要Ⅲ期临床确证。
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