局部晚期直肠癌新辅助，中国FOWARC研究定将撼动指南

　　就在10几年前，局部晚期直肠癌对外科医生来说仍是一项不小的挑战。在追求全直肠系膜切除（TME）的原则下，手术有时难以沿自然平面完整切除肿瘤。随着术前新辅助同步放化疗的应用，降低肿瘤分期、提高治愈性切除率逐步成为局部晚期直肠癌的基本治疗思路。

　　在不断的尝试中，5-Fu成为局部晚期直肠癌新辅助放化疗中化疗药物的核心。但是，能否在5-Fu基础上增加其他细胞毒药物如奥沙利铂，以期达到病理缓解率提高、预后改善的疗效。国际上多个研究前赴后继，很遗憾，基本都失败了。

　　近日，由中山大学附属第六医院汪建平教授牵头的一项国内多中心研究FOWARC阶段性成果公布，初步证实了奥沙利铂在局部晚期直肠癌新辅助放化疗中的地位。或许在不久的将来，几大指南均会将此结果纳入修订意见。

　　先来看看美、欧、中三大指南在局部晚期直肠癌这部分的治疗推荐。

　　三大指南怎么推荐

　　NCCN2016v2直肠癌指南：

　　对于T3N0，或T1-4N1-2，或T4合并局部无法切除（或医疗条件限制切除困难）的直肠癌，推荐新辅助治疗：

　　（1）同步放化疗：卡培他滨/5-Fu+放疗，或5-Fu+亚叶酸钙+放疗。

　　（2）单纯放疗：短程放疗（不推荐T4）。

　　（3）单纯化疗→同步放化疗：（FOLFOX，或CapeOx，或5-Fu+亚叶酸钙，或卡培他滨）→同步放化疗。

　　基于ACCORD-12，STAR-01，NSABPR-04和CAO/ARO/AIO-04等研究结果，暂时不推荐将奥沙利铂加入局部晚期直肠癌术前新辅助放化疗。

　　ESMO2013结直肠癌指南：

　　对于局部晚期、有时无法手术切除的病例。应采用术前同步放化疗：

　　放疗可选（1）放疗总剂量45-50.4Gy，分割剂量1.8Gy；或（2）总剂量50Gy，分割剂量2Gy。也可采用（3）短程放疗，总剂量25Gy，分割剂量5Gy。

　　放疗联合5-Fu化疗+亚叶酸钙，或单药口服卡培他滨。

　　增加其他细胞毒药物如奥沙利铂、依立替康可能有增效作用，但毒副反应更多，一些相关临床试验早期结果并不理想。

　　中国结直肠癌诊疗规范2015：

　　推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门＜12cm的直肠癌。

　　（1）直肠癌术前治疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的新辅助放化疗。

　　（2）T1~2N0M0或有放化疗禁忌的患者推荐直接手术，不推荐新辅助治疗。

　　（3）T3和（或）淋巴结转移阳性的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助放化疗。

　　（4）T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，多学科讨论是否可行手术治疗。

　　辅助放化疗中，化疗方案推荐首选持续灌注5-Fu，或者5-Fu+亚叶酸钙（5-Fu/

　　LV），或者卡培他滨单药。建议化疗时限2-3个月。

　　不难发现，NCCN和ESMO指南中均提到了奥沙利铂，但因缺少高质量的临床证据，均未将其放入5-Fu的联合方案。

　　失败与成功

　　回过头来看中国学者开展的FOWARC研究，2015年ASCO大会，该研究是中国大陆唯一一个入选口头报告的研究，足见其重要性。

　　当时，医脉通采访了主要研究者之一，中山大学附属第六医院的邓艳红教授。邓教授介绍，该试验的创新之一是设计了两种治疗策略，即：mFOLFOX6（5-Fu+LV+奥沙利铂）联合放疗方案和单纯mFOLFOX6方案，而传统标准方案是5-Fu+LV+放疗。

　　FOWARC研究根据上述治疗策略，按1：1：1比例设置了三个治疗队列。2015年ASCO大会上公布的结果达到了次要终点，mFOLFOX6联合放疗的患者病理完全缓解率（pCR）最高，达到28.0%，而5-Fu组仅为14.3%。单纯mFOLFOX6与5-Fu组R0切除率相近，缓解率差异不大，且手术并发症发生率更低。

　　反观其他几个同样增加奥沙利铂的研究，ACCORD-12、PETACC-6和NSABPR-04均为阴性结果。当然还有2016年ASCO大会上的STAR-01研究，患者5年OS虽有改善迹象，但仍是阴性结果。这些研究无一例外均证实，奥沙利铂除了增加毒性反应外，对完全病理缓解（pCR）和长期生存改善没有实质性帮助。

　　唯一一个有点收获的研究是德国开展的CAO/ARO/AIO-04，该研究报道了奥沙利铂组的pCR稍高于对照组（17%vs13%），3年无病生存率（DFS）前者为75.9%，略微超越后者的71.2%。

　　FOWARC研究

　　FOWARC研究入组的直肠癌患者，均有条件进行根治性手术，采用MRI或CT+直肠腔内超声进行术前分期，患者分期为Ⅱ期（T3-4，N0）或Ⅲ期（T1-4，N1-2），要求肿瘤距肛门＜12cm，阳性淋巴结影像学评估＜1.0cm。

　　自2010年至2015年，一共入组495名患者。三个干预组分别为5-Fu+放疗，mFOLFOX6+放疗，以及单纯mFOLFOX6。治疗方案见下图。

　　虽然最终的3年DFS数据要等到2017年上半年才能揭晓，但从目前pCR来看，FOWARC已经取得了超越以往的优异成绩。其中mFOLFOX6+放疗组27.5%的pCR依旧领跑，其次是5-Fu联合放疗组的14.0%，单纯mFOLFOX6仅有6.6%。

　　从新辅助后肿瘤降期效果来看，达到yp0-1期患者在mFOLFOX6+放疗组中超过一半（56.4%），而5-Fu+放疗组和单纯mFOLFOX6相似，分别为37.1%vs35.5%。

　　FOWARC为何能成功

　　在没有达到主要终点DFS之前，说成功可能为时过早。但FOWARC的含铂方案在pCR方面取得的成绩有目共睹，尤其是在降期方面，单纯mFOLFOX6化疗即可匹敌传统的5Fu+放疗。

　　为何ACCORD-12、PETACC-6、NSABPR-04、STAR-01都失败了，中山大学肿瘤防治中心陈功教授曾在2016年ASCO会议期间接受医脉通采访，分析了其中可能的原因：这四个研究全部采用的都是奥沙利铂单周方案，即使剂量不高，仅有50-60mg/m2，但持续的给使药患者身体得不到休息，难以耐受，治疗过程中不良事件发生率明显增加，治疗中断率高。

　　而CAO/ARO/AIO-04的套路就与上面四个研究不同：该研究中奥沙利铂只用四次，在5周中间的第3周有一次中断，使患者得到约两个星期的休息时间，提高了耐受性，3～4级不良反应未明显增加。另外，只有这个研究将奥沙利铂既用于新辅助，又用于术后辅助，再加上高质量TME切除术，这些因素加在一起可能是得到阳性结果的原因。

　　FOWARC研究采用的标准mFOLFOX6方案，将奥沙利铂剂量提高到85mg/m2，3-4级不良事件（AE）发生率在5-Fu+放疗、mFOLFOX6+放疗、单纯mFOLFOX6分别为55.5%vs88.0%vs24.5%。

　　虽然mFOLFOX6+放疗组不良反应最高，但双周模式给药患者依从性较好，mFOLFOX6+放疗组全量给药率和放疗接受率分别达到94.9%和90.5%。

　　FOWARC研究为奥沙利铂正式进入指南的打开了一条道路，这也是中国研究者对局部晚期直肠癌治疗的贡献。临床中经常遇到这样的问题，某一种治疗方案真的有效吗？这种心里不踏实的感觉还是要靠设计严谨、科学的临床试验来消除，期待FOWARC研究最终能够发现奥沙利铂可以转换成确实的生存获益。

　　未来，我们甚至可以期待，通过更强的化疗方案来取代放疗，摆脱放射线带来的毒性作用。