2016晚期肝癌治疗进展

　　问：中国的肝癌占全世界新发病例的50%，其流行病学及病因学都极具中国特色。70%以上的肝细胞癌患者在初诊时即为中晚期，无法接受根治性手术或局部治疗。整体看来，目前针对肝癌的系统治疗疗效有限，肝癌治疗仍面临较大困难。请问您如何看待目前中国肝癌治疗现状？

　　第一，中国肝癌在发病原因、流行病学特点、分子生物学行为、临床表现分期以及治疗策略上均与欧美国家有很大不同，明显影响预后。

　　例如，在中国，晚期肝癌是不能手术或不能局部治疗或局部治疗失败的肝癌，其中位生存期只有3~4个月。ORIENTAL研究中，对照组的中位生存期是4.2个月，而欧美国家是6~9个月，甚至更长，这种生存期差异说明肝癌属于异质性非常强的肿瘤。中国的肝癌与欧美国家有很多不同，我们认为它是具有特色的。

　　第二，中国人口只占全球的1/5，而肝癌的发生率和死亡率都超过全球一半，因此肝癌是中国人面临的严重威胁和挑战，也被称为癌中之王。在这个问题上党和国家都很重视，比如一级预防方针就是“防霉、改水、种疫苗”，因为从肝炎到肝硬化到肝癌是一个“三部曲”，现在乙肝携带者和肝癌患者都有所降低。

　　中国在肝癌的预防上取得了很好的成绩，也许未来在15年甚至20年之后，特别是现在10岁以下的儿童成年后，我国最严重也是最主要的由乙型肝炎病毒引起的肝癌将可能会有所下降，同时会带来其他的问题，比如由非酒精肝病引起或者其他原因引发的肝癌需引起更多关注。

　　第三，早期肝癌主要依赖手术，特别是我国老一代的院士们在肝癌外科领域走在世界前列，而中间一代的专家们也做得非常好，因此我国肝癌外科领域在世界都走在前沿。

　　对于中期肝癌，除了手术以外，还有局部治疗，包括射频消融、微波消融、超声聚焦以及化学消融，此外介入治疗我们也做得很好。我们所讲的主要是晚期肝癌的治疗比较棘手，在不能手术或局部治疗的，或者经过手术、局部治疗以后复发转移的患者，这几年仍然有可喜的进步，并不是束手无策。

　　目前对晚期肝癌最基本的治疗有三大方向：第一，管理基础肝病，包括对肝炎、肝硬化和肝功能障碍的治疗（抗病毒、保肝、利胆），以及防止肝硬化、肝炎带来的病发症，如肝性脑病、肝性肾病、消化道出血、门动脉高压、腹水等等。

　　第二，分子靶向治疗，代表性药物是索拉非尼。索拉非尼之后还有一系列的药物的临床研究都以失败告终，我开玩笑地说，这里“一半是天灾，一半是人祸”。“一半是天灾”是因为本来一部分药物与索拉非尼相比，并没有太多优越性，“一半是人祸”是因为我们对肝癌的复杂性不够了解，特别保肝抗炎、东西方肝癌的差距和异同性等，另外在试验设计上也存在一些问题，最后导致试验失败。

　　可喜的是今年终于有索拉非尼的衍生物——瑞戈非尼在肝癌的二线治疗取得成功。第三，新一代的化疗，主要是含奥沙利铂为主的系统化疗方案，包括FOLFOX、XELOX、GEMOX，也取得较好的结果。所以说肝癌的系统治疗方兴未艾，并不是束手无策。目前大家开始重视肝癌的系统治疗和内科治疗，我相信未来也会有发展，特别从去年开始，随着CheckMate-040这个研究的成功，使我们燃起对肝癌免疫治疗的新希望。

　　问：肝癌是具有免疫原性的肿瘤，基础研究证实PD-L1、PD-L2的表达与肝癌预后相关，提示其通路的阻断可能有助于改善预后。请您为我们介绍一下目前正在进行的有关肝癌免疫治疗的临床试验有哪些？您如何看待免疫治疗在肝癌治疗的发展前景？

　　肝癌是与炎症、免疫密切相关的肿瘤，不管是病毒感染还是脂肪性肝炎、酒精性肝炎，到肝硬化，到肝功能障碍，在这个过程中，免疫机制发挥了重要作用，因此免疫治疗也将在肝癌领域发挥重大作用。

　　从去年开始，随着CheckMate-040的I期和II期试验结果公布，总体而言患者的客观有效率超越了过去的分子靶向治疗和化疗，达到15%~16%，在不同的亚型，更难能可贵是6月生存率，9月生存率和1年生存率都大幅度提高，同时有明显的生存获益。

　　在此基础上，BMS公司正在开展大规模的全球临床试验——CheckMate-459，中国将积极参加此试验入组，并且已经开始启动。考虑到中国是肝癌大国且中国的肝癌跟国际上其他国家的肝癌有许多不同，要入组300例以上的病人，我相信会为中国的肝癌患者带来福音。

　　除此之外，其他的一些公司也正在从事有关肝癌免疫治疗的研究，我想这也是对这样难治性疾病的高度关注，未来免疫治疗一定会获得很好的结果。需要注意的是，免疫治疗只是综合治疗的一部分，我们仍然需要多学科合作，多种治疗方法、多种治疗药物的有机结合与综合治疗，但必须强调，免疫治疗将引领肝癌治疗的新世代。