直肠癌非手术治疗—等待与观察治疗策略（上）

　　选择性的非手术治疗策略是根据前期放疗的效果，选择临床上判断为完全缓解的患者进人密切随访观察，及时发现肿瘤再生长给予补救治疗的策略。自2004年首次报道了真正意义上的选择性的非手术治疗策略起，经过10余年的完善、验证，非手术治疗已经成为直肠癌治疗中一个重要的发展方向。

　　为什么选择非手术治疗？

　　非手术治疗策略的驱动力来自多个方面：

　　（1）近20年来直肠癌治疗的疗效得到显著提高。但中低位直肠手术对患者长期生存质量的影响仍是问题。即使是最有经验的中心，仍然有20%~30%患者无法保存括约肌，术后排便问题和性功能障碍的发生比率高。

　　（2）新辅助放化疗后15%~25%患者获得病理完全缓解（pCR），5年生存率可高达95%。提示对于部分放疗敏感的患者，单纯放化疗有可能完全杀灭肿瘤细胞，达到治愈的目的。

　　（3）实际上非手术治疗更大的驱动在于患者的需求。临床上部分患者由于无法保存括约肌，放化疗肿瘤完全消失后相当比例的患者会拒绝手术。

　　非手术治疗的可行性

　　Harba-Gama报道的一项研究，纳入了265例远端直肠癌，患者接受总剂量为50.4Gy的术前放疗，同期5-Fu增敏。临床完全缓解者(cCR)接受非手术治疗（观察组）；临床未达到完全缓解者接受标准根治术。接受根治术患者中病理为完全缓解者作为对照组。观察组和对照组的5年无病生存率为92%和83%；5年总生存率分别为100%和88%。2006年，该团队报道了361例采用类似策略选择患者进行非手术治疗，结果非手术治疗组患者的5年DFS和OS分别为85%和92.7%。

　　尽管这两项研究的结果非常理想，但由于这种策略明显颠覆了传统的直肠癌治疗理念，而且作为回顾性研究证据力度不高，因此其研究并未受广泛的关注。

　　直到2011年，JCO杂志发表了一项小规模的前瞻性非随机对照试验，比较放化疗后获得cCR者选择性非手术治疗与放化疗后接受根治手术后病理为pCR患者的预后差异。研究结果显示，两组2年DFS（89%比93%）和OS（100%比91%）均无显著性差异。其后美国MSKCC也报道了选择性非手术治疗的长期结果，该队列是Harba-Gama之外最大的单中心研究，4年局部再发率为26%，所有再发患者都获得补救性手术；4年疾病特异生存率和4年总生存率均为91%。

　　尽管不少研究前景良好，但研究间结果差异仍然较大。局部肿瘤再发率从0%~83%，远处转移率从0%~60%；疗效差异之大让我们不得不审视这种策略的可靠性。

　　如何判断临床完全缓解

　　非手术治疗策略最核心的问题是准确判断cCR，即我们判断为cCR的病例能够与pCR高度一致。目前常用的手段包括直肠指检、高分辨率MRI、肠镜及病理活检。

　　尽管近年影像学、分子影像学及内镜技术有长足的进步，但文献报道cCR预测pCR的准确性为30%~100%。预测准确性差异较大的原因包括：使用的评价手段及标准不一致；影像学技术不一致；接受的治疗不尽相同；不同经验的中心和外科医生判断的准确性也存在一定的差异。

　　直肠指检和肠镜预测cCR的准确性较低。近年的研究显示磁共振在评价放化疗疗效具有一定的优势，其中治疗前后的病灶体积测量变化和弥散成像是重要的评价手段。CEA也是一项提示肿瘤残留的良好指标。其他如PET/CT预测pCR的准确性也仅有57%~85%。而粗针穿刺活检虽然能提高预测的准确性，但是仍然难以鉴别完全缓解者与接近完全缓解者。

　　综合目前的多项研究结果，相对比较可靠的方法是在非手术之前预先确定评价cCR的标准，目前业界比较一致认可的判断cCR的标准要求满足如下：

　　◆MRI显示显著缩小并无明显肿瘤残留或仅有纤维化；

　　◆MRI未发现可疑淋巴结；

　　◆内镜下未发现肿瘤残留或仅有小残余红斑溃疡或疤痕；

　　◆可疑部位活检阴性；

　　◆直肠指检未扪及肿物，肠壁柔软；

　　◆进人观察之前CEA处于正常状态；

　　◆任何小结节、溃疡、肠壁僵硬或不规则均不应作为非手术治疗的对象。

　　判断cCR的检查手段的优先级别：

　　（1）直肠指检和内镜应该放在筛查的第一位，如果达不到直肠指检和内镜检査cCR标准，即使MRI考虑cCR也不应作为非手术治疗的对象；

　　（2）MRI仅用于进一步肠壁及区域淋巴结的缓解情况，以发现部分指检及肠镜未能发现的残留病灶。

　　按照这样严格的标准会漏诊部分cCR的患者。但是对于一项新兴的治疗策略，应该按照严格的标准行筛选，这既是对患者的保护也是对这项新策略的呵护。