肿瘤治疗为什么离不开基因检测之：靶向用药！

　　优迅医学在上期着重谈了化疗，开篇就给化疗扣了一个帽子，说它一杀杀一片，虽然能杀死肿瘤细胞，但是正常分裂的普通细胞也往往躺枪一片，带来让人闻之色变的严重副作用，基因检测提供的信息，在一定程度上可以辅助制定副作用小、疗效好的化疗方案。

　　本期优迅医学着重讲了肿瘤精准治疗的典型代表——靶向治疗，看看为什么靶向治疗离不开基因检测？！

　　靶向治疗药物，是目前癌症新药的爆发点之一，不光有新药纷纷上市，已批准药物的适应症扩展也时常见诸纸端。靶向药物凭借其更强的肿瘤细胞针对性、低毒性、低副作用，使得癌症的治疗开始向慢性病靠拢，更加强调患者的生存期，和生活质量。

　　靶向治疗

　　靶向治疗，着力精准，实则源于我们对肿瘤认识观念的开放：癌细胞某种程度上也是一个迷失了的孩子，他不听话——不理会调控细胞正常分裂，他逃避免疫细胞的围追堵截；他自私，建立专属的血管供给；他狂妄而自大，妄图占据身体所有角落却最终随着自己的肆意攫取而玉石俱焚。

　　对于有过错的孩子，我们总不能一棒子打死，对于肿瘤细胞，我们一样可以通过对各种出错环节，设计方案纠正，让误入歧途的孩子回到正轨。正是基于系统生物学的观点，我们认识到肿瘤是一种多因素参与、逐步发展的全身性、系统性疾病。而这样的思路，让我们更多的去关注肿瘤细胞这些异常行为背后，从基因到表达、从信号通路到调控网络中的异常之处。

　　靶向治疗正是瞄准了肿瘤细胞失控的原因，利用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性的对肿瘤细胞的生物行为进行干预，从而抑制肿瘤的发展。

　　举一个最常见的例子伊马替尼（商品名：格列卫）

　　在90-95%的慢性粒细胞白血病患者中，存在染色体易位的情况（费城染色体，Ph），这一易位会产生BCR-ABL融合基因。

　　它的表达产物具有强烈的酪氨酸激酶活性，而酪氨酸激酶参与调控细胞生长，细胞持续增殖或抑制凋亡等重要的细胞活动，它的活性升高与肿瘤的发生、发展密切相关。

　　BCR-ABL融合蛋白的产生仿佛打开了一个邪恶的小开关，它产生的激活蛋白独立启动了信号，而不再是突变之前正常信息传递的一个环节。因此我们用伊马替尼抑制酪氨酸激酶的活性，也就是关掉这个小开关，那么细胞就能回归正常。

　　靶向治疗哪里出问题，哪里进行纠正的思路，让我们能直面癌症的发生与发展，不再恐慌的视其为绝症：手术、放化疗，大刀阔斧，不除之而后快，不得安宁。

　　基因检测，有的放矢

　　现在肿瘤的靶向治疗有了越来越多的药物可供选择，如同箭在弦上，只待一声令下。然而我们“放矢”需“有的”，就像精确制导的导弹，我们先要锁定目标。

　　基因检测就是锁定目标的利器。基因检测可以发现癌细胞的基因突变，通过对突变类型的分析，我们可以确定是否存在可供精确打击的靶位点。

　　你能想象部分医生曾说出“吉非替尼靶向药对一些病人（不吸烟女性腺癌）是有显著疗效的”这样的话么，当然那是在基因检测相对普及之前，就算知道药物只对一部分病人有效，在用药前也无从分辨。

　　显而易见，有针对性的实施靶向治疗效果优于常规化疗，而不具有药物所针对突变的患者，从靶向药物中的获益慎微。且不说靶向药物往往价格昂贵，如果不及时调整治疗方案，这些患者失去的将是宝贵的治疗时机。

　　靶点瞄的准是一方面，基因检测还能解决另一个靶向治疗的拦路虎，原发性耐药：

　　EGFR突变型肺癌在考虑进行EGFR-TKI类药物进行治疗前，应检测BIM以判断是否出现原发性耐药。BIM是活性最强的促凋亡蛋白之一，通过BIM上调引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡。

　　图片来源：ThequesttoovercomeresistancetoEGFR-targetedtherapiesincancer

　　东亚人群中BIM基因的2号内含子存在缺失多态性，导致这一缺失表达的是缺乏促凋亡活性的BIM，从而引起对EGFR-TKI的原发耐药或削弱TKI的临床疗效。

　　由于靶向药物针对的是分子水平，越来越多的大规模临床研究，正在试图打破按原发灶规定适应症的局限。癌症晚期患者在具备相关位点突变条件下的跨适应症用药，产生良好效果的案例也越来越多。

　　靶向位点，信号网络中的点

　　靶向药物虽然毒性低，可以长时间持续的使用，但是它也有局限性，而且这个局限，绝对让人抓头，那就是，肿瘤细胞会产生——抗药性！！

　　大家应该都听说过，心血管堵塞的患者都可能需要做支架或者搭桥手术，但是某患者在术前评估的过程中发现，其重要血管的堵塞迫使旁路血管逐渐变强，如果代偿性的增粗可以基本满足心脏供血需求，那么患者就可以免于手术治疗。

　　肿瘤细胞的生物行为背后是一个复杂的系统，自然也是拥有此路不通另寻出处的狡猾，所以靶向药物使用一段时间后产生耐药性是十分常见的情况。究其原因有可能是靶位点突变获得抵抗抑制剂的防御功能；可能是信号通路网络中，其他通路中产生的新突变弥补了靶向药物的抑制作用；亦或是上游信号被中断，下游基因在生存压力下，升级换代成为自给自足型，无需上游激活即可开启下游通路。

　　案例

　　53岁的晚期乳腺癌患者，常规免疫组化检测ER/PR(-)，HER2(+)，伴有肝转移，骨转移。病人通过曲妥珠单抗（抗HER2的单克隆抗体，商品名：赫赛汀）联合多西他赛和卡铂治疗，之后选择卡培他滨和拉帕替尼、曲妥珠单抗治疗，病情出现进展及转移。

　　为了寻找可能的治疗方案，对患者的肿瘤组织进行了NGS检测，检测除了证实肿瘤中存在导致HER2异常的突变外，还发现了EGFRL858R，PIK3CAH1047R等位点的突变。接受厄洛替尼（针对EGFR突变）、赫赛汀、结合化疗药物甲氨蝶呤治疗后病情得到明显好转。

　　*EGFR是细胞增殖和信号传导的受体，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，是与细胞增殖和信号传导相关的受体，突变或过表达一般会引发肿瘤，是在her2收到抑制时产生的旁通路基因突变引起的耐药。

　　*PIK3CA基因在EGFR、HER2信号通路中担任细胞内部的一个信号传递者。如果PIK3CA基因发生突变，这条信号通路就会进入自我持续活化状态，造成细胞持续生长和增殖，是在her2受到抑制时通路下游基因突变引起的耐药。

　　药物靶点的存在不是孤立的，细胞信号通路的复杂性随着我们的研究，也只是慢慢揭开了其面纱的一角。正如靶向药物的治疗理念天生就带有一种系统生物学的视角，用好靶向药物，必须不局限于靶点本身的突变情况，全面获得靶点相关信号通路的情况，才能综合决策，最大程度发挥靶向治疗的作用。